不完全性川崎病的診療進展

關(guān)鍵詞 川崎病 不完全性 進展

川崎病（KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種急性、自限性且病因不明的血管炎癥候群，主要以全身毛細血管非特異性炎癥為主要病理表現(xiàn)，其中冠狀動脈最容易受到嚴重損害，進而形成冠狀動脈瘤或引起冠狀動脈擴張，嚴重時導(dǎo)致猝死。KD主要影響嬰兒和年幼兒，以亞洲地區(qū)的發(fā)病率最高，目前已成為引起兒童獲得性心臟病的首要病因。隨著對此疾病研究的不斷深入，診斷不完全性川崎病（IKD）越來越受到重視。有研究顯示，IKD發(fā)病率21.3%。研究表明IKD多發(fā)于新生兒，其臨床表現(xiàn)更為隱蔽，冠狀動脈發(fā)病率也高于年長兒［1］。一項日本的多中心臨床研究顯示，川崎病合并冠狀動脈損害的患兒中，約5%的病例臨床表現(xiàn)低于3項，易發(fā)于6～12個月及5歲以上兒童，需要引起臨床上足夠重視，同時給予合理的治療。由于KD的發(fā)病原因及機制至今仍不明確，給患兒早期診斷帶來一定困難，特別是IKD的診斷、治療仍然有爭議，其臨床癥狀多不典型，極易誤診。現(xiàn)就不完全KD的診斷及治療進展作一綜述如下。

臨床診斷

最新臨床典型KD診斷標準［2］：①發(fā)熱持續(xù)≥5天，使用抗生素治療失敗，且無法用已知疾病的病理所解釋；出現(xiàn)以下臨床癥狀中4項及以上：②雙眼充血但無滲出物出現(xiàn)；③口腔變化（口唇發(fā)紅、楊梅舌，咽部黏膜充血）；④全身多形性皮疹；⑤四肢末端病變（急性期手足出現(xiàn)硬性水腫，指端有紅斑；恢復(fù)期甲床有皮膚移性樣蛻皮）；⑥單側(cè)頸部急性非化膿性淋巴結(jié)腫大。若患兒發(fā)熱≥5天，主要臨床癥狀不足4項；但是經(jīng)過超聲或血管動脈造影確認有冠狀動脈病變的患兒，也可確診為KD。

不完全性KD的診斷標準［3］：患兒發(fā)熱≥5天，其他五項臨床癥狀中有2～3項，同時伴隨猩紅熱、先病毒感染、EB病毒感染等之外的發(fā)熱，可以確診為IKD。另外，超聲心電圖或動脈造影發(fā)現(xiàn)冠脈異常，也是判斷IKD的主要依據(jù)之一。雖然在發(fā)病的10天內(nèi)只有少量發(fā)生動脈血管瘤，但是若冠狀動脈存在擴張、管腔不規(guī)則、管壁回聲加強等臨床特征，或出現(xiàn)左心室收縮力下降、二尖瓣返流和心包積液均可以輔助診斷IKD。在美國診斷標準中，對不明原因發(fā)熱≥5天的新生兒同時伴隨有5項中1項，需要進行超聲檢查，檢查若發(fā)現(xiàn)冠狀動脈發(fā)生病變，可以確診，而同時需要參考實驗室檢查指標：①發(fā)病7天后血小板計數(shù)≥450×109/L；②急性期白細胞計數(shù)≥15×109/L；③C-反應(yīng)蛋白≥30mg/L；④紅細胞沉降率≥40mm/小時；⑤清蛋白≤30g/L。

IKD的臨床表現(xiàn)

典型KD診斷標準中的6項臨床癥狀在IKD中以持續(xù)發(fā)熱和肢端膜狀脫屑多見，少見頸部淋巴結(jié)腫大。其中，指端末梢脫皮和肛周潮紅為在IKD診斷中具有明顯的特征性。有研究者依據(jù)IKD和典型KD出現(xiàn)六種臨床表現(xiàn)的進行研究［4］，IKD患者中頸部淋巴結(jié)重大出現(xiàn)頻率較低（30%），而典型KD病例出現(xiàn)頻度為65%，IKD出現(xiàn)其他臨床癥狀的頻率分別為持續(xù)高熱70%、口腔變化60%，四肢末端病變75%、皮疹55%。黏膜四周與皮膚的交界處發(fā)生特異性脫皮常常作為四肢末端病變患兒診斷IKD的主要依據(jù)，但是也有報道因轉(zhuǎn)院而忽略特異性指端脫皮而出現(xiàn)誤診。

在已經(jīng)確診為IKD的患兒中，常常伴隨有其他臨床病癥，如面部神經(jīng)麻痹、下肢部分麻痹、急性腹瀉、新功能不全等。但是這些臨床表現(xiàn)并非IKD特異性表現(xiàn)，有報道顯示，少數(shù)典型KD的患兒也出現(xiàn)上述并發(fā)癥。KD往往出現(xiàn)主要病癥延遲現(xiàn)象，不僅僅局限于發(fā)生在IKD，有些病例在發(fā)熱第一天后已經(jīng)發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血管瘤，隨后出現(xiàn)皮疹、四肢末端病變及口腔變化，應(yīng)引起高度重視。

不完全KD的診斷步驟

以依據(jù)KD主要臨床病癥為參考索，詢問患兒病史，明確有無相關(guān)癥狀及癥狀的重要性然后，隨后依據(jù)KD的主要診斷標準，特別重要的是對IKD診斷的參考癥狀標準判斷，尤其是結(jié)核菌素（BCG）接種部位發(fā)生變化化具有很高的參考價值，因為在接種后3個月～5年患兒經(jīng)常出現(xiàn)特異性變化。在常規(guī)體檢時需要全面檢查BCG接種部位變化及是否出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大等病癥；若出現(xiàn)結(jié)核菌素接種部位變化，則應(yīng)該作為主要參考標準之一；當出現(xiàn)發(fā)熱并伴隨1～4個主要癥狀及結(jié)核菌素接種部位變化，則可能有KD的可能。對發(fā)熱原因不明的患兒診斷，包括IKD鑒別診斷需要考慮是否為KD。

治療方法

IKD的治療方案與典型KD基本相同，治療KD的優(yōu)選治療方案是免疫球蛋白聯(lián)合和阿司匹林，兩者聯(lián)用可以快速退熱和改善臨床癥狀，同時降低冠狀動脈病變的發(fā)生率［5］。

阿司匹林：阿司匹林作為一種非甾體類藥物，它可以抑制血小板環(huán)氧化酶的作用，阻斷血栓素A2（TX-A2）的生成，進而抑制血栓的形成和減少血小板的凝集；單獨使用阿司匹林起效慢，降低冠狀動脈病變發(fā)生率的不明顯，因此推薦與免疫球蛋白聯(lián)合使用。美國心臟病協(xié)會（American Heart Association）提出大劑量服用阿司匹林［70～120mg/（kg·日）］，連續(xù)服藥2周后，降低至5～10mg/（kg·日），直至病程的5～8周。考慮到亞洲人種對阿司匹林的胃腸道反應(yīng)明顯，且耐受性較差，有學(xué)者提出，在KD急性期的標準劑量是口服中等劑量阿司匹林［40～60mg/（kg·日）］，當患兒退熱2～3天后降低劑量至［2～6mg/（kg·日）］，直至病程的5～8周，診斷發(fā)現(xiàn)無冠狀動脈病變時即可停藥，對于仍有冠狀動脈病變的患兒則需要持續(xù)用藥。當紅細胞沉降率（ESR）和冠狀動脈正常化，則可以作為停藥的指征。若患兒確診時已經(jīng)停止發(fā)熱，也無全身性炎癥的臨床表現(xiàn)，只需口服小劑量阿司匹林進行抗凝治療。

免疫球蛋白：目前免疫球蛋白已經(jīng)成為治療KD的首要治療方法。免疫球蛋白治療灌裝動脈瘤的作用已經(jīng)得到臨床的證實，但是其作用機理仍不明確；可能的機制為：抑制免疫細胞和淋巴細胞過度活化、減少lgG的生成，減低自身抗體產(chǎn)生、封閉單核巨噬細胞的生成（如IL-1、TNF等）、封閉血小板Fc受體，抑制了血小板的聚集和附著、抑制血小板源生長因子（PDGF）的生成、作用于致病菌和毒素等外源性抗原。臨床應(yīng)用有3種方案選擇：①400mg/（kg·日），連用5天；②1g/（kg·日），連用2天；③單劑2g/（kg·日），10～12小時輸入。迄今IVIG仍是唯一肯定的能降低冠狀動脈病變發(fā)生率的藥物，且IVIG劑量與冠狀動脈病變發(fā)生呈負相關(guān)。Newburger等采用單次給藥［6］，免疫球蛋白劑量2g/kg，治療效果優(yōu)于分次用藥，能加快急性期癥狀的小時，且發(fā)生冠狀動脈病變幾率更小。Terai等提出冠狀動脈瘤的發(fā)生率與免疫球蛋白劑量負相關(guān)［7］。有報道顯示，1g/kg與2g/kg免疫球蛋白對預(yù)防和控制急性期炎性反應(yīng)冠狀動脈病變的發(fā)生無明顯差異，但療效均優(yōu)于400mg/（kg·日），故目前臨床上多使用1g/kg和2g/kg。最新研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白的使用并非越早越好，而恰當?shù)臅r機為發(fā)病1周內(nèi)，并且在10天內(nèi)使用對治療均有效果。病程超過10天，只要患兒仍持續(xù)發(fā)熱，或存在檢查有全身炎性反應(yīng)，仍可使用免疫球蛋白。目前已經(jīng)有共識對首劑免疫球蛋白無效的患兒，可以再次使用IVIG，但再次用藥的最佳劑量仍待商榷。約3%～5%的無反應(yīng)型患兒再次使用免疫球蛋白后仍持續(xù)發(fā)熱，對此類患兒尚無合適的治療方案，目前常用的給藥方案為第3種（通常2g/kg）和聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。

皮質(zhì)激素：皮質(zhì)激素具有高效抗炎的作用，目前已廣泛應(yīng)用于各種血管性炎癥。上世紀70年代在國外普遍應(yīng)用皮質(zhì)激素治療急性期KD，也有人認為由于KD患兒存在血小板異常升高，處于高凝狀態(tài)，使用皮質(zhì)激素會促進冠狀動脈擴張、激活凝血功能進而引起血栓形成，提高了心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險，因此不建議常規(guī)應(yīng)用激素治療。近年來隨著對免疫球蛋白治療無效患兒的追加激素治療和初期治療的激素廣泛使用，有學(xué)者提出激素可以縮短熱程、降低冠狀動脈病變的發(fā)生率，早期抑制炎性因子反應(yīng)，同時前瞻性的對KD的激素治療進行研究評價。Meta分析表明，包括激素在內(nèi)的早期治療方案可以避免免疫球蛋白的再次應(yīng)用，但對心血管不良事件和降低冠狀動脈病變發(fā)生率無顯著提高［8］。也有研究表明免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍可快速緩解對免疫球蛋白治療無效的KD患兒的臨床癥狀，恢復(fù)冠狀動脈的功能［9］。故對首次免疫球蛋白治療無反應(yīng)的患兒可以考慮應(yīng)盡早使用激素進行治療，但對阿司匹林-免疫球蛋白治療方案有效的患兒應(yīng)慎用。推薦最佳劑量為靜滴甲潑尼龍20mg/（kg·日）用3天，熱退后降至2mg/（kg·日），14天后減量停藥［10］，也可直接口服潑尼松10mg/（kg·日），發(fā)熱消失后逐漸減量停藥，用藥3～5周［11］。

其他藥物治療KD：在阿司匹林-免疫球蛋白標準治療方案的基礎(chǔ)上，對血小板計數(shù)較高的患兒，可聯(lián)合其他抗血小板藥物使用，如他汀類或氯吡格雷［12］，也可應(yīng)用雙嘧達莫、維生素E等。對形成血栓的患兒首先進行溶栓治療，可以考慮使用尿激酶或鏈激酶、尿激酶。發(fā)生冠狀動脈病變的患兒，需要定期到醫(yī)院復(fù)查，密切關(guān)注冠狀動脈變化情況。

外科手術(shù)及介入治療：外科治療KD適應(yīng)證主要是形成巨大冠狀動脈血管瘤并有血栓，冠狀動脈血管瘤破裂或有長期存在心肌缺血的患兒，可考慮行冠狀動脈搭橋術(shù)；對伴隨有嚴重心肌梗死或心臟功能不全的患兒，需要考慮心臟移植術(shù)。介入治療適用于冠狀動脈左前降支有明顯狹窄或有心肌缺血癥狀的患兒。

討 論

KD小兒常見不明原因的血管炎性綜合征，目前已經(jīng)證實未經(jīng)治療情況下其冠狀動脈病變發(fā)生率較高，而心血管是否受損是KD預(yù)后的主要標準，目前治療的重點是提前診斷和阿司匹林與免疫球蛋白聯(lián)合治療，同時密切觀察心血管變化，防止冠狀動脈發(fā)生病變，減少病殘率及病死率。近年來對KD的特征性病變、動脈異常的病因和病理研究方面取得了實質(zhì)性進展，但仍缺乏對KD早期特異性的診斷指標，尤其是對于IKD的診斷更加困難。而IKD患兒與典型KD患兒有相同發(fā)生冠狀動脈病變的危險性，有國外報道，部分患兒無發(fā)熱臨床癥狀，因此臨床醫(yī)生要特別在在診斷過程中注意不完全KD診斷標準的參考項目包括卡介苗接種部位發(fā)生的變化等，在小兒不明原因發(fā)熱的診斷過程中往往需要考慮KD，尤其是IKD的可能性。

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