慢性病毒性乙型肝炎抗病毒治療：優化還是聯合

關鍵詞 抗病毒 優化 聯合

目前，對于慢性病毒性乙型肝炎/肝硬化的療抗病毒治療得到了學術界的廣泛認可和一致贊同，在臨床實踐中也被廣泛臨床應用。但作為臨床一線肝病科醫生，究竟是采用優化抗病毒治療還是聯合抗病毒治療，由于缺乏前瞻性研究及循證醫學證據，目前學術界缺乏權威的一致意見。作為一線肝病科醫生，曾一致專注于抗病毒治療的進展，對此曾作了深刻的思考，結合學術發展動態，現歸納總結如下。

優化抗病毒治療是臨床實踐中一直沿續至今的臨床抗病毒方法和策略。1996年以來隨著國內第一支干擾素廣泛臨床應用，為我國大量的慢性乙型肝炎患者得到了標準化規范化的治療，取得了長期滿意穩定的治療效果，取得了里程碑式的作用，為后期的抗病毒治療提供了大量的循證醫學證據和臨床數據，為抗病毒治療打下了良好的思想基礎。部分患者經過規范治療取得長期滿意穩定的治療效果；但是大量的患者不能獲得免疫應答或僅部分免疫應答，部分患者由于不能耐受干擾素不良反應，有些患者在治療過程中產生干擾素抗體，限制了干擾素的廣泛臨床應用。同時，在艾滋病的臨床應用方面，產生了第1代核苷類抗病毒藥物拉米夫定，對抑制病毒復制取得了突破性進展，對抑制乙型肝炎病毒復制同樣有較好的臨床效果，2002年開始廣泛應用臨床，開創了口服藥物抑制乙型肝炎病毒復的時代，為我們現在抗病毒起到了第二個里程碑似的作用。大量患者通過口服核苷類抗病毒藥物抑制乙型肝炎病毒復制，持續維持肝臟生化學指標正常，病情明顯改善。為大量患者看到了希望和曙光。眾多干擾素治療失敗或干擾素禁忌證患者經過口服核苷類抗病毒藥物抑制乙型肝炎病毒復制，持續維持肝臟生化學指標正常，同時，核苷類抗病毒藥物由于不能停藥，其缺點逐漸顯現出來，個體在治療過和中逐漸出現大量耐藥病例，部分患者治療過程中無應答或部分應答，在臨床應用方面受到了局限。2005年，第2代核苷類抗病毒藥物阿德福韋酯在國內開始上市并開始應用臨床應用，為眾多拉米夫定耐藥患者及治療過程中無應答或部分應答提供了更多可選擇的機會，此時干擾素的抗病毒治療漸漸地淡出臨床應用方面，口服抗病毒藥物由于給藥方便，便于攜帶，臨床應用更廣泛，且適用于廣大肝硬化的患者，為眾多患者接受和認可，同樣，在治療過程治療過程中無應答或部分應答及臨床應用過程出現耐藥病毒學突破情況亦顯現出來。2007年以來，恩替卡韋替比夫定替諾福韋相繼在國內上市，且逐漸應用臨床，為眾多阿德福韋酯治療過程治療過程中無應答或部分應答及臨床應用過程出現耐藥患者更多可選擇的機會，為我們治療乙型肝炎及肝硬化提供了大量的藥物保證。聯合抗病毒廣泛臨床應用于廣大乙肝患者，取得了令人滿意的治療效果。開啟了聯合抗病毒新時代。達到了令人鼓舞的治療效果，為廣大的臨床醫生所推崇。

作為臨床一線的醫生，結合近20年抗病毒治療過程及抗病毒治療療效觀察：大量的慢性乙型肝炎患者在以干擾素為主體早期單藥優化抗病毒治療仍然取得了長期穩定的治療效果，且療程較短，療效確切穩定。雖然有部分患者出現不能獲得免疫應答或僅部分免疫應答，大部分患者抗病毒治療過程中生化學應答正常，達到了臨床治療目的。且為我們擔供了大量的循證醫學證據和臨床數據。伴隨時代的進步，多種口服核苷類抗病毒藥物相繼投入臨床，乙型肝炎病毒在個體體內正在選擇性復制，聯合抗病毒治療近3年來開始了廣泛臨床應用，且得到了學術界的一致推崇和認可。由于缺乏歷史經驗的總結和循證醫學證據，聯合抗病毒治療是否該成為我們早期抗病毒治療的首選是當今要面對的問題。

在比較2005年《慢性乙型肝炎防治指南》及2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中關于聯合抗病毒治療描述時分別表述如下：2010年《慢性乙型肝炎防治指南》。謹慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥。治療中密切監測、及時聯合治療：定期檢測HBV DNA，以及時發現原發性無應答或病毒學突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯合治療一旦發現耐藥，盡早給予救援治療；對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV-DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯合治療，抑制病毒更快、耐藥發生較少、臨床結局較好。關于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關的治療推薦意見主要根據體外研究結果。對于替比夫定、恩替卡韋發生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯合治療。對于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯合治療；對于未應用過其他核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對于核苷（酸）類發生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯合治療，但應避免替比夫定和PEG-IFN聯合應用，因為可導致外周神經肌肉疾病。盡量避免單藥優化治療。有臨床研究顯示，因對某一核苷（酸）類發生耐藥而先后改用其他苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應避免單藥優化治療。2005年《慢性乙型肝炎防治指南》：不推薦干擾素聯合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎。對IFN α、拉米夫定優化治療的效果尚需進一步研究。不推薦拉米夫定聯合阿德福韋酯用于初治或未發生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者。干擾素或拉米夫定與其他藥物（包括中草藥）聯合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實。比較以上兩版本，不難發現，2010年版本更加強調兩種抗病毒藥物聯合抗病毒治療會取得更加滿意的臨床效果，并逐漸為臨床一線的醫生推崇。2005年版本強調單藥優化抗病毒治療，也是抗病毒的基礎。單藥優化抗病毒治療治療效果不滿意時再考慮聯合抗病毒治療。聯合抗病毒治療應是單藥優化抗病毒治療無效時更好的補救措施并非首選。

筆者欣喜地看到聯合抗病毒治療取得臨床效果的同時，也同時再思考：聯合抗病毒治療的治療終點在哪里，年齡較小的慢性乙型肝炎是否適合，是否會產生多重耐藥病毒的出現，聯合抗病毒治療是否該成為我們早期抗病毒治療的首選，聯合抗病毒治療是否該取代單藥優化抗病毒，聯合抗病毒治療是否一定會取得比單藥優化抗病毒更好的治療效果，是否會為后期耐藥病毒治療帶來更大的治療難度，優化抗病毒治療是否該成為我們早期抗病毒治療的首選，聯合抗病毒治療是否比單一優化抗病毒治療好。

以上是筆者作為臨床一線醫生的思考。很多問題國內缺乏統一認識和循證醫學證據，需要我們不斷認識，不斷總結，為患者制定更加合理的治療方案，更好為患者服務。