低分子肝素聯合激素、環磷酰胺治療難治性腎病綜合征療效觀察

摘要 目的：觀察低分子肝素鈉（LMWH）治療難治性腎病綜合征（RNS）臨床療效，抗凝效果及安全性。方法：將35例伴高凝狀態的原發性腎病綜合征患者隨機分為兩組，對照組予強的松1mg/（kg·日）+環磷酰胺50mg，2次/日口服+甲基強的松龍05～1g［20mg/（kg·次）］加入5%葡萄糖液250ml靜脈點滴，治療組在對照組治療方案基礎上加LMWH 5000IU皮下注射2次/日，共觀察4周，治療前后均觀察臨床癥狀體征及24小時尿蛋白定量和腎功能的變化，并檢測抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）、血纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體、活性Xa因子（FXa）、活性IIa因子（FIIa）。結果：治療4周后兩組24小時尿總蛋白、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）明顯下降（P＜005），血清白蛋白（ALB）、內生肌酐清除率（Ccr）明顯升高（P＜005），但治療組中24小時尿總蛋白下降顯著大于對照組（P＜005），血清白蛋白上升顯著高于對照組（P＜005），治療組治愈率和顯效率明顯高于對照組（P＜005），無效率明顯低于對照組（P＜005）。治療組中AT-III明顯升高（P＜005），FIB、D-二聚體、FXa活性明顯降低（P＜005），FIIa無明顯變化，無1例并發深靜脈血栓形成，對照組中上述指標無明顯變化，且5例出現深靜脈血栓形成。結論：在激素、環磷酰胺治療難治性腎病綜合征基礎上加用LMWH可盡快緩解RNS的高凝狀態，減少尿蛋白，升高血清白蛋白，提高治愈率，減少血栓并發癥，且有良好的安全性。

關鍵詞 難治性腎病綜合征 高凝狀態 低分子肝素鈉

難治性腎病綜合征（RNS）指的是在進行潑尼松足量治療8周之后無明顯改善或初次激素治療時敏感而復發后治療無效的腎病綜合征［1］，雖然在以往的激素治療基礎上加用免疫抑制劑或甲潑尼龍進行沖擊也有一定效果，但是由于患者的病情發展使得抗凝治療成為了治療RNS的必要過程，低分子肝素在這方面的效果十分顯著，其具有的獨特抗凝效果理論上對于RNS有著十分顯著的效果，但是臨床上對于這種藥物的治療效果尚在研究階段，近年來在治療此類患者時采用激素、環磷酰胺聯合低分子肝素鈉（LMWH）的方法取得了較好的效果，現報告如下。

資料與方法

收治難治性腎病綜合征患者35例，男22例，女13例，年齡16～57歲，平均3263±576歲，病程05～45年，所有病例均符合1992年6月中華內科雜志編委會腎病專業組的專題討論會上制訂的標準［3］，經潑尼松1mg/（kg·日）×8周，治療無效，或是治療過程中處于復發狀態，均行腎活檢確診為原發性腎病綜合征，且均符合高凝狀態診斷標準抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）活性≤07和（或）D-二聚體濃度＞05mg/L［4］，凝血酶原時間（PT）縮短＞3秒，部分凝血活酶時間（APTT）縮短＞10秒，均排除心血管疾病、糖尿病、肝硬化、尿路感染和深靜脈血栓形成。

治療方法：35例患者隨機分為兩組，對照組17例（男10例，女7例）和治療組18例（男12例，女6例），對照組給予甲潑尼龍1mg/（kg·日）+環磷酰胺50mg，2次/日或+甲潑尼龍的松龍05～1g/次加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈點滴，最大劑量≤1g，隔天1次，1個療程3次，間隔7天后再重復使用，共2個療程，之后給予潑尼松40mg/日，依療程逐步減量。治療組在對照組治療方案基礎上加用LMWH 5000IU皮下注射，2次/日，總療程4周，兩組年齡、性別和病情輕重程度分布均無顯著性差異。

觀察指標：①實驗室指標：治療前后觀察24小時尿總蛋白、血清白蛋白（ALB）、血尿素氮（BUN）、尿肌酐（Ucr）、血肌酐（Cr）、血漿纖維蛋白原（FIB）、活性X因子（FXa）、活性Ⅱ因子（FⅡa）、抗凝血酶原Ⅲ（AT-Ⅲ）、D-二聚體，并計算內生肌酐清除率Ccr=［尿肌酐濃度（umol/L）×每分鐘尿量（ml/分）]/血肌酐濃度（umol/L）]，24小時尿總蛋白用雙縮尿法、血ALB、BUN、Cr、UCr測定采用全自動生化分析儀，采用CA-530型血液凝固儀測定AT-Ⅲ，ELISA法測定D-二聚體，凝血酶法測定FIB，發色底物法測定FXa、FⅡa。②不良反應：兩組有無血栓形成，LMWH組有無出血。

療效判斷標準：①臨床治愈：臨床癥狀體征消失，尿蛋白轉陰，24尿蛋白定量少于015g；②顯效：臨床癥狀體征明顯改善，尿總蛋白減少＞50%；③有效：臨床癥狀體征有改善，尿總蛋白減少25%～50%；④無效：臨床癥狀體征無改善或者加重，尿總蛋白定量增加或者減少＜25%。

統計學處理：用SPSS100統計軟件進行統計學處理，各指標用（x±S）表示，兩組間比較采用t檢驗或方差分析，計數資料用X2檢驗。

結 果

兩組治療前后尿蛋白和腎功能的變化及治療前后差值比較：兩組治療前各項指標無顯著差異；兩組治療后24小時尿總蛋白、BUN、Cr均顯著低于治療前（P＜005），ALB、Ccr均顯著高于治療前（P＜005）；治療前后治療組24小時尿總蛋白和ALB的差值均顯著顯著高于對照組（P＜005），腎功能差值無顯著差異。見表1。

兩組治療前后抗凝和凝血指標的變化：治療后治療組FIB、D-二聚體、FXa活性均顯著低于治療前（P＜005），AT-Ⅲ顯著高于治療前（P＜005），FⅡa活性無變化，對照組FIB、D-二聚體、FXa、FIIa、AT-Ⅲ無顯著差異。見表2。

兩組治療后近期療效比較：對照組治愈3例，顯效7例，有效1例，無效5例；治療組治愈6例，顯效7例，有效2例，無效2例。治療組治愈率顯著高于對照組（P＜005），無效率顯著低于對照組（P＜005），兩組顯效率和有效率無顯著差異（P＞005），見表3。

不良反應觀察：治療后對照組中發現深靜脈血栓形成5例，治療組中3例出現注射部位皮下瘀斑，無1例發生深靜脈血栓形成。

討 論

RNS單獨采用激素的療效較差，在治療時必須聯合免疫抑制劑或甲潑尼龍進行沖擊治療方能取得較好的效果，但是由于RNS患者往往存在大量蛋白尿的現象，很容易導致血漿中的凝血因子增加，抗凝血酶Ⅲ和纖溶酶原含量降低，纖溶抑制因子的增強會進一步導致這種情況的加劇，使血小板功能亢進，血液的凝固性增強，以至于患者的腎小球內經常能發現纖維蛋白的沉積或是微血栓的形成［5］，加上患者在治療的過程中應用糖皮質激素會增加血小板的增殖，使血漿凝固性進一步增強，纖溶活性降低，高凝傾向加重［6］，對患者的腎功能造成嚴重損害，影響到治療效果，因此在治療時必須注意抗凝治療。

低分子肝素是通過化學解聚或酶解聚生成的肝素片段，分子量約4000～6000U，通過催化AT-Ⅲ滅活FXa為主發揮抗凝抗栓作用，防治血栓栓塞所導致的缺血性腎損傷及阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導的細胞增殖和活化所導致的直接腎損傷，另外低分子肝素還具有抑制炎癥反應、擴張血管、降壓、降血脂、促進纖維和細胞外基質降解等優點，且出血不良反應小［7］，故可作為腎病綜合征抗凝首選 。

本研究35例難治性腎病綜合征患者，結果表明治療后兩組癥狀體征均明顯緩解，24小時尿總蛋白、BUN、Cr均顯著降低，ALB、Cr均顯著增高，療效均有顯著差異，但治療組中24小時尿總蛋白下降、血清血蛋白升高更明顯，與文獻報道相符［8］，而治愈率顯著高于對照組，無效率顯著低于對照組，提示LMWH可能通過改善高凝狀態，減少尿蛋白，提高血漿白蛋白，有益于皮質激素和免疫抑制劑發揮作用，增強了臨床療效，促進腎病綜合征

的早期緩解。另外，對照組中AT-Ⅲ、FXa、FⅡa、FIB、D-二聚體均無顯著變化，且4例并發深靜脈血栓形成，而治療組中，AT-Ⅲ顯著升高，FIB、D-二聚體、FXa活性顯著降低，FⅡa無顯著變化，無1例發現深靜脈血栓形成，僅3例出現注射部位皮下瘀斑，表明LMWH有很強的抗Xa作用能抑制凝血酶的活性，從而有效抑制血栓形成［9］，而在未使用肝素情況下由于血栓形成加重了腎臟損害影響了治愈率，增加了無效率，故LMWH在腎病綜合征治療中療效可靠安全，可作為常規治療手段。

參考文獻

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