腸促胰島素對糖尿病治療的研究

腸促胰島素具有進食后刺激胰島素分泌、促進胰島素生物合成和抑制胰高血糖素分泌等多種生理功能，在維持血糖穩態上發揮了重要的作用。目前認為胃腸道分泌的腸促胰島素在維持血糖穩態上發揮了重要的作用，是最主要的激素之一，其主要通過腸道-胰島軸調控血糖水平的穩定。腸促胰島素主要包括GIP及GLP1，其中葡萄糖依賴性促胰島素激素(GIP)因其合成及分泌部位主要集中在小腸上端，位于腸道-胰島軸上游，在調節血糖穩態機制中可能有獨特的作用［1］。GLP1是由腸道L細胞分泌的腸降血糖素之一，能促進β細胞增生和分泌胰島素，抑制胃排空產生飽食感。

GIP在控制血糖方面的生理作用

GIP對血糖的直接調控作用：GIP在維持血糖穩態過程中的生理作用主要是通過與胰島β細胞表面的GIPR受體結合刺激胰島素的合成和分泌。GIP通過與胰島β細胞表面的GIPR結合引起細胞內cAMP的水平升高，通過PKA途徑引起胞內Ca2+的水平升高，促進含胰島素囊泡出胞，胰島素分泌增多除了上述的PKA途徑，還有可能通過PI3K及PKB等途徑干預胰島素的合成及分泌［2］。

GIP對血糖的間接調控作用：GIP可促進胰升高血糖素樣肽-1(GLP1)分泌，近來有研究表明GIP能以劑量依賴方式刺激GLP1分泌，其作用可能由PKA介導。

GIP作用于體內其他細胞調控血糖：GIP可通過與體內其他細胞作用調節糖代謝，與脂肪細胞表面的GIPR作用可刺激脂蛋白酶活性，促進脂肪酸合成，達到調節血糖及脂肪代謝的效果；作用于肌肉細胞促進肌肉對葡萄糖的吸收利用；作用于肝細胞促進肝糖原的合成［3］。

GLP1的結構、分布及體內代謝

GLP1來源于胰高血糖素原，主要由腸道L細胞合成和分泌。GLP1的分泌調節由食物刺激及胃腸道神經內分泌機制參與，食物刺激以糖類和脂肪的作用較強，而蛋白質和氨基酸的作用很小，刺激的機制可能與L細胞腸腔側的微絨毛“感受”腸腔中的營養成分有關［4］。有研究證實M1型膽堿能受體介導成人GLP1的分泌［5］。GLP1自腸道分泌入血后主要經過肝臟、腎臟以及被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解。其中DPP-Ⅳ對GLP1的降解作用非常迅速，在1～2分鐘內完成，甚至GLP1還沒離開腸道就被降解，降解產物不再具備GLP1的生物學活性［6］。

GLP1在控制血糖方面的生理作用

GLP1通過與GLP1受體結合而發揮其生理作用。GLP1受體與胰高血糖素受體一樣同屬G-蛋白偶聯受體，因其7個跨膜結構也稱7次穿膜受體，主要第二信使為cAMP。GLP1受體廣泛分布于各組織器官。GLP1的主要生理作用包括：①促進葡萄糖依賴的胰島素分泌與合成。②作為胰高血糖素分泌的強抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態。③抑制胰島β細胞的凋亡。④誘導β細胞再生，研究證實GLP1可以刺激胰腺導管內皮細胞轉化為胰島素樣細胞。⑤大量研究還證實GLP1可以抑制肝糖輸出和促進外周組織葡萄糖的作用，以增加胰島素敏感性。⑥抑制胃酸分泌和胃排空，降低食欲，從而改善高血糖［7］。

與GLP1相關的糖尿病治療

GLP1通過胰腺與胰腺外作用調節相關激素分泌和食物攝入及直接調節糖代謝等使血糖維持平衡，但由于GLP1為一短肽，半衰期只有1～2分鐘，限制了其臨床應用，因此，GLP1長效類似物及GLP1降解酶DPP-Ⅳ抑制劑的出現便成為必然。目前在GLP1長效類似物中，Exenatide及liraglutide已進行了較充分的研究，Exenatid是第一個被批準上市的腸促胰島素制劑，含有39個氨基酸，與GLP1受體具有高度親和力，并具有GLP1相似的生物學作用。因其N端不易被DPP-Ⅳ分解，故血漿t1/2更長，約達3.3～4.0小時。Exenatide主要通過促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，恢復第一時相胰島素分泌，延緩和降低胰高血糖素分泌及延緩胃排空和降低食欲，從而改善糖尿病患者的血糖控制，適用于使用二甲雙胍、磺脲類或雙者合用血糖控制不佳的2型糖尿病患者。研究顯示，Exenatide能使患者的HbAlc水平顯著下降，且下降程度與劑量呈正相關。該藥為針劑，應于早餐前及晚餐前1小時皮下注射。Liraglutide：本品為GLP1酰化衍生物，是一個全激動劑，與GLP1對克隆的GLP1受體有相同的效果［8］。在1項為期14周的臨床研究中，1次/日皮下注射Liraglutide 19mg、125mg及065mg分別使HbAlc下降145%、140%和098%，而安慰劑組HbAlc增加029%，而且有劑量依賴的減輕體重作用。DPP-Ⅳ抑制劑：DPP-Ⅳ是一種絲氨蛋白酶，也叫CD26，能剪切在N-末端倒數第二位上含有脯氨酸或丙氨酸殘基的多肽，形成二肽，改變其生物活性。鑒于DPP-Ⅳ是體內、外GIP和GLP1的主要降解酶，故抑制DPP-Ⅳ能增強腸促胰島素的活性。目前研究較成熟的DPP-Ⅳ抑制劑有Sitagliptin和Vildagliptin［9］。盡管現有的動物及臨床研究支持GLP1類似物和DPP-Ⅳ抑制劑在2型糖尿病治療中的作用，但它們的安全性和有效性有待進一步的臨床考證。

參考文獻

1 Pratley Re，Rosenstack J，Pi-sunyer Fx，et al.Management of type 2 diabetes in treatment-naive elderly patients:benefits and risks of vildagliptin monotherapy［J］.Diabetes Care，2007，30(12):3017-302.

2 Vilsboll T，Knop FK，Krarup T.The pathophysiology of diabetes involves a defective amplification of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide-regardless of etiology and phenotype.J Clin Endocrinol Metab，2003，88(10):4897-4903.