HPV引發宮頸癌的機制研究

[摘要] 宮頸癌是婦科常見腫瘤之一，是迄今為止唯一找出致病原因的癌癥，是人為可以控制其發生、發展的疾病。本文詳細講述了宮頸癌發病過程中HPV所起的作用，介紹了宮頸癌與HPV的特點及其相互作用。了解宮頸癌病變的發生需要一個持續的過程，我們應該抓住這個漫長的進展階段進行有效地篩查和及時的處理，并在這個過程中對宮頸病變進行有效地治療，從而阻止宮頸病變的進一步發展。

[關鍵詞] 宮頸癌；HPV

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2012）34-0033-02

宮頸癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，僅次于乳腺癌，在全球女性惡性腫瘤中占第二位[1]。嚴重威脅廣大婦女的身心健康[2]。研究表明宮頸病變的主要病因是人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染[3]。全世界每年大約有23萬女性死于宮頸癌。近年來由于HPV和細胞學篩查的應用，降低了宮頸癌的發病率[4]。在宮頸癌的防治上早期發現HPV感染，早期分型，早期干預治療具有重要意義[5]。本文就HPV病毒在宮頸癌中的發病機制進行了系統地分析和綜述。

1 宮頸癌

子宮頸癌是指發生在子宮陰道部及宮頸管的惡性腫瘤，是女性常見的惡性腫瘤之一，它是迄今為止唯一找出致病原因的癌癥。宮頸癌是由HPV引起的。

2 HPV

高危型HPV感染是引起宮頸上皮肉瘤樣病變（CIN）和宮頸鱗癌的主要原因[6]。HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，人類是HPV 的唯一宿主，具有高度的宿主特異親和力[7]。HPV是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。表現為尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等癥狀。隨著性病中尖銳濕疣的發病率急速上升和宮頸癌、肛門癌等的增多，HPV感染越來越引起人們的關注。目前已分離出130多種，不同的型別引起不同的臨床表現，根據侵犯的組織部位不同可分為： ①皮膚低危型；②皮膚高危型；③黏膜低危型；④黏膜高危型。

3 HPV在宮頸癌中的作用

3.1 宮頸癌和HPV的關系

WHO腫瘤診斷標準中指出：宮頸癌的必備條件是HR-HPV慢性感染。在全世界范圍內，幾乎所有的宮頸癌病例都可檢測到HR-HPV基因[4]。有研究顯示目前已發現的超過100個HPV亞型中大約有40個與生殖道病變有關[8]。99.7%的宮頸癌患者可檢測到高危型HPVDNA[9]，宮頸癌的必備條件是持續高危HPV感染引起CIN病變持續和進展，從而導致癌癥的發生[10]。病毒基因蛋白的相互作用與病毒持續感染有直接的關系[11]。宮頸病變是最常見的婦科疾病，宮頸病變進展為宮頸癌與持續的HPV感染密切相關，可見宮頸癌的主要發病原因是HPV感染[12]。挖空細胞是感染了HPV的宮頸上皮的特征性細胞，在巴氏涂片以及活組織病理學方面極其重要，是診斷宮頸癌或HPV感染的重要依據[13]。

3.2 宮頸癌與不同分型的HPV

不同分型的HPV感染有地域差異性，例如亞洲常見58、52型4J，全世界中HPV16、18型感染率最高。本研究中高危型HPV感染率的前3位為16、18、33型，而低危型由高到低依次為6、11、42型[14]。研究表明不同分型的HPV致癌率不同，當高危型HPV持續感染時才會導致宮頸病變。

3.3 HPV的作用機制

有學者指出，HPV感染建立在鱗狀上皮細胞損傷，表皮防護缺失的基礎上，而同時HPV感染又阻礙了鱗狀上皮細胞的修復，引起惡性循環[15]。經過大量流行病學和病毒學研究，CIN、宮頸鱗癌發病與HPV感染有密切關系，高危型HPV持續感染可引起宮頸CIN和宮頸鱗癌。HPV感染經過漫長的過程發展為宮頸癌（宮頸不典型增生→原位癌→早期浸潤癌→宮頸癌），CIN分級反映了HPV感染后宮頸黏膜逐漸演變為浸潤性鱗癌的過程。E2基因存在于HPV病毒基因上，其表達的蛋白E2蛋白是一種特殊的DNA結合蛋白，它抑制病毒感染細胞從而抑制病毒周期，進一步抑制了病毒DNA的復制，促進了基因維護，使病毒轉錄降低[16]。正常情況下，E2蛋白起到抑制HPV16，P97或HPV18 P105的啟動子的作用，減少了病毒基因E6或E7的轉錄，從而下調E6或E7的表達，促進了正常細胞的衰老死亡[17]。當E2基因斷裂時，病毒蛋白E2表達下降，喪失了對E6，E7基因的抑制，病毒基因E6、E7過表達，E6，E7蛋白產生過多，刺激細胞，使其復制，隨著復制的逐漸增多，宮頸病變持續加重，最終惡變。因此常將E2開放閱讀框架的斷裂作為HPV病毒整合到宮頸癌宿主細胞的重要標志[18]。有研究表明，在HPV表面有構象抗原L1、L2，它們在接近表層的上皮細胞中表達。可以保護病毒不被破壞，并有文章證實，在宮頸癌組織中HPV病毒的L1殼蛋白高表達，預示著L1殼蛋白的存在意味著進展性的病變，而缺失則是與HPV相關的病變惡化的分子學基礎之一[19]。HPV DNA基因組的結構功能及它們之間的相互作用對宮頸病變的發生、發展起著很重要的作用。臨床上，為了對宮頸癌病變的療效及宮頸病變的轉歸進行預測及評估，就必須檢測HPV基因的蛋白表達產物，從而更好地的指導治療和了解預后。綜上所述，可見宮頸病變和宮頸癌產生的必要條件是高危型的人乳頭瘤病毒感染，并且感染要是持續的，鑒于病變的發生需要一個持續的過程，我們可以抓住這個漫長的進展階段進行有效地篩查和及時的處理，并在這個過程中對宮頸病變進行有效地治療，從而阻止宮頸病變的進一步發展[20，21]。目前已知的篩查的主要方法是細胞學涂片，必要時可以做HPV的檢測。這兩種方法對于預防和早期發現官頸癌、并進一步降低官頸癌死亡率非常重要[22]，而HR-HPV的追蹤檢測則是治療宮頸病變防止進一步發展成癌變的一種非常重要的目標性檢測，有極重要的臨床意義。

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（收稿日期：2012-08-02）