保鮮殺菌劑TBZ合成工藝的的研究

摘要：本研究對國內外噻菌靈現(xiàn)有的工藝進行篩選，以建立一種生產工藝安全，收率高，成本低的噻菌靈原藥生產為出發(fā)點，將溴素溶解于無水乙醇中，再與丙酮酸反應，即得含有溴代丙酮酸乙酯的混合物I；將P2S5和甲酰胺分3次加入到2-甲基四氫呋喃中反應，得含有硫代甲酰胺的溶液II；溶液I滴加到II中反應得噻唑-4-羧酸乙酯，再與多聚磷酸、鄰苯二銨在氮氣保護下反應得到噻菌靈粗品，經提純得到噻菌靈精品。

關鍵詞：噻菌靈 篩選 優(yōu)化 工藝 合成

中圖分類號：TS205 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2012）09（c）-0002-02

噻菌靈俗稱特克多、涕必靈、硫苯唑、噻苯咪唑、噻苯咪唑，化學名為2-（4-噻唑基）-苯并咪唑，簡稱TBZ，為白色結晶，對熱、酸堿極為穩(wěn)定。他是于20世紀60年代初美國發(fā)明的一種驅寄生蟲藥，具有內吸向頂傳導性能，但不能向基傳導。持效期長，與苯并咪唑類殺菌劑有交互抗性。對子囊菌、擔子菌和半知菌有抑制活性，用于防治多種作物真菌病害及果蔬防腐保鮮。是一種高效、廣譜、國際上通用的殺菌劑。用于加工42%噻菌靈懸浮劑，60%噻菌靈可濕性粉劑、3%噻菌靈煙劑、水果保鮮紙等。防治農作物、經濟作物由真菌引起的各種病害。工業(yè)防霉劑，可用于飼料防霉，涂料防霉，作為紡織品、紙張、皮革、電線電纜和日常商業(yè)制品的防霉、防腐。人、畜腸道的驅蟲藥劑。作保鮮劑，我國規(guī)定可用于水果保鮮，最大使用量為0.02g/kg。農業(yè)上可用于土豆、糧食和種子的防霉，也用于治療某些癬病。

盡管在20世紀60年代已經合成出了噻菌靈的原藥，但是作為一個經典、高效的農藥，噻菌靈的關鍵生產技術現(xiàn)在仍然掌握在國外的農藥生產公司手里，國內的企業(yè)在關鍵技術上尚無創(chuàng)新而言，只有部分企業(yè)，如江蘇諾恩公司依托自己的研發(fā)力量，能夠小規(guī)模的供應國內的市場，目前絕大多少注冊有噻菌靈原藥的企業(yè)是通過進口來滿足國內的市場需求。進口藥物，價格昂貴，給國內的用戶和市場帶來了較大的壓力。通過對不同噻菌靈生產廠家的調研發(fā)現(xiàn)，目前國內的注冊公司是通過進口國外原藥來滿足客戶的需求，購貨時間長，價格貴，幾乎沒有幾家公司有現(xiàn)貨，都需要提前預定。市場的需求，給中國的農藥生產企業(yè)提出了如下要求：一是在噻菌靈的生產工藝研發(fā)上能否創(chuàng)新，研發(fā)屬于我們自己的自主知識產權。擺脫國外的技術壟斷。二是如何通過生產工藝的優(yōu)化，提高產品收率，降低國內噻菌靈原藥的價格。三是.能否對噻菌靈生產工藝中不安全的因素進行改進，以減少生產中的安全事故。基于以上的迫切需求，我們與清華大學合作，對噻菌靈的合成路線進行篩選和優(yōu)化。

1 國內外現(xiàn)有合成路線比較

1.1 國內

1.1.1 中國醫(yī)學科學院藥物所合成工藝

中國醫(yī)學科學院藥物所的合成工藝路線如下圖1所示：

該方法是比較傳統(tǒng)的噻菌靈（TBZ）的合成方法，分析來看，其缺點有如下幾個方面：

（1）溴素，HBr的逸出，使反應投入成本、危險性增加；（2）丙酮酸原料較貴；（3）反應中是用液氨，操作不安全；（4）步驟2和3要求絕對無水，所有反應的容器、試劑、原料都要預先干燥，否則，反應就會失??；（5）SOCl2遇水極不穩(wěn)定，容易水解生成SO2和HCl，生產過程極不安全。

因此，此工藝在生產上沒有任何優(yōu)勢可言，放大實驗未見報道。

1.1.2 上海第14制藥廠合成工藝

上海第14制藥廠報道的合成工藝如圖2：

盡管該法采用來源廣泛的酒石酸為原料，但：（1）總收率才5.84%，工業(yè)生產無法實現(xiàn)；（2）用苯做溶劑，毒性較大，生產安全難以保障；（3）HBr氣體揮發(fā)的問題依然存在，反應不易操控；（4）反應步驟多，導致產率極其低，工業(yè)裝置要求復雜。

1.1.3 西南制藥二廠合成工藝

西南制藥二廠報道的合成工藝如下圖3：

該方法具有以下優(yōu)點：

（1）采用簡單易得的原料酒石酸（I），比采用貴重化工原料丙酮酸有優(yōu)勢；（2）溴化、環(huán)化以及最后一步的環(huán)合過程采用一鍋煮的方法，簡化了生產工藝；（3）采用2-甲基四氫呋喃（DMTHF）代替苯作溶劑，毒性降低，溶劑成本降低；

但文獻報道的反應總收率在13.7%～16.4%，工業(yè)生產投入成本高，產出低，不適宜工業(yè)生產。

1.1.4 其他

文獻報道的其他合成路線主要有如下兩條，但由于產率低、原料來源問題、工藝過程復雜的原因采用的都較少。

其他工藝1：見圖4

其他工藝2：見圖5

1.2 國外

目前，國外專利報道的合成路線主要是基于噻唑-4-羧酸及其衍生物為原料，進行脫水一步合成TBZ，根據(jù)價格調研的結果看，采用噻唑-4-羧酸及其衍生物做原料生產噻菌靈，雖然工藝固定資產投資少，線路簡單，但是原料成本昂貴，與國內噻唑-4-羧酸及其衍生物來源匱乏的現(xiàn)狀相矛盾，盡管在國外此工藝可行，但是在國內，此工藝將面臨高原料投入，低產出、低利潤的不利窘境。

2 最優(yōu)合成路線及小試

2.1 優(yōu)化后的合成路線

經過我們多次試驗，確定了如下合成路線，見圖6。

2.2 小試實驗

具體小試實驗步驟如下：

2.2.1 溴代、環(huán)合，反應總收率50%～60%

配料比：丙酮酸：溴素：甲酰胺：P2S5=

1：1.7；1.1：0.2

（1）將27.2g溴溶解在40ml乙醇中，溶解過程中有大量的熱放出，同時需要時用水浴冷卻；（2）將8.8g丙酮酸和1ml濃硫酸加入100ml含有尾氣吸收的密閉三口燒瓶中，加熱并維持溫度50℃；（3）向燒瓶中滴加含有溴的乙醇溶液，與1～1.5h內滴加完畢，控制反應溫度50±5℃，尾氣用40% NaOH的水溶液吸收，滴加完畢后持續(xù)放映1.5～2h；即得含有溴代丙酮酸乙酯的混合物I；（4）將5gP2S5和5ml甲酰胺分3次加入到250ml 2-甲基四氫呋喃中，在50℃的油浴中加熱攪拌1.5h溶解反應；得含有硫代甲酰胺的溶液II；（5）將步驟3）中的溶I液滴加到II中，滴加完畢后，升溫到70℃，持續(xù)反應4h；（6）反應完畢后，用冷水冷卻過夜，橘黃色的噻唑-4-羧酸乙酯沉淀到燒杯的底部，過濾即得噻唑-4-羧酸乙酯，將產物在60℃的烘箱中加熱烘干，即得第一步產物噻唑-4-羧酸乙酯（A）固體；

2.2.2 脫水、成環(huán)，收率 65%

配料比：A：鄰苯二胺：多聚磷酸=1：0.5：

7.5

（1）將50ml粘稠的多聚磷酸液體加入到100ml三口燒瓶中，同時加入2.1g鄰苯二胺，5g 噻唑-4-羧酸乙酯固體A；（2）攪拌混勻后，N2保護的條件下加熱到150℃，溶液開始劇烈發(fā)泡，150℃下持續(xù)反應1h；（3）提高反應溫度到220℃，持續(xù)反應4h，反應物呈油綠色粘稠狀；（4）室溫下冷卻到100℃以下，傾入一定量的水中，同時用40% NaOH水溶液中和到 pH > 8，過濾，烘干，即得TBZ粗品；

2.2.3 粗品純化，收率70%

配料比：TBZ粗品：無水乙醇：活性炭= 1 ： 15 ： 0.1

將TBZ粗品溶于無水乙醇中，加入活性炭，加熱回流20min，趁熱過濾。濾液冷至室溫，此時固體洗出，將固體物烘干，得白色針狀結晶，即為TBZ精品。

3 經濟性評價

根據(jù)中各原料產品的工業(yè)價格，結合轉化率計算，同時對比進口噻菌靈的價格，按75%折去生產裝置成本，該工藝生產的噻菌靈原藥的生產利潤大約在17萬/t。從經濟性的角度上來說，該工藝在國內市場上具有明顯的競爭優(yōu)勢，同時適合規(guī)模較小的農藥生產企業(yè)的投資。

4 結語

通過合成路線的篩選、優(yōu)化，以及生產原料的價格調研，同時結合各步反應的轉化率，經過小試實驗的研究，不難得出以下結論：（1）預先將溴素溶解在無水乙醇中，提高了溴素的可操作性，降低了生產中的不安全因素；無水乙醇的加入，減緩了溴化氫氣體的揮發(fā)，使得后續(xù)的吸收過程連續(xù)、可控；（2）無水乙醇在濃硫酸的加入下，可與丙酮酸反應生成丙酮酸乙酯，降低了反應體系的極性，增加了溴素和反應體系的相容性，溴化反應產率提高到90%以上；（3）采用溴化，環(huán)化一鍋煮的方法，簡化了生產工藝，降低了生產成本，進一步減小了生產噻菌靈工藝的固定資產投入；（4）用高沸點、低毒、低成本的2-甲基四氫呋喃，代替劇毒的苯及低沸點、不易操作的四氫呋喃，進一步提高了該合成工藝的可操作性和安全系數(shù)。

參考文獻

[1] 劉漢清，李民前，陳建忠.抑菌防霉劑—噻苯噠唑的合成[J].華西藥學雜志，1989，4（1）：35-37.

[2] 馮世宏，閻紹峰，周迎春.TBZ放大性的研究[J].遼寧化工.2000，29（3）：139-140.

[3] 馮殿義.噻苯咪唑的研制[J].工藝試驗，2001，10：37-39.

[4] 孫繁蕾，繆留福，吳仲芳.殺菌劑噻菌靈的合成[J].江蘇化工，1989，4：32-33.

[5] 李淑璉等.噻苯咪唑的合成方法：中國， CN112516A[P].1995-07-04.