兒童藥物超敏反應綜合征的診療策略

藥物超敏反應綜合征(DIHS)是一種潛伏期較長、嚴重、致死性的特殊類型的藥物反應，基本臨床特征為發熱、皮疹、臟器損傷三聯征，系統應用糖皮質激素是目前主要的治療手段。近年來，本病在兒童患者中時有報道，應當引起兒科臨床工作者的重視。

概 述

DIHS自1951年起就已見于報道，既往因致病藥物不同，曾命名為氨苯砜綜合征、藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀(DRESS)、藥物引起的遲發性多器官超敏綜合征(DIDMOHS)、別嘌呤醇超敏綜合征、磺胺吡啶所致血清病樣綜合征、抗驚厥藥過敏綜合征等。2001年日本厚生勞動省特種疾病研究班正式將其命名為藥物超敏反應綜合征。

既往報道的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物(卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪)、抗生素(β-內酰胺類、磺胺類、抗結核藥、四環素、氨苯砜、米諾環素)、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮痛藥(布洛芬)、別嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶等［1］。其中兒童主要致敏藥物為抗驚厥藥，解熱鎮痛藥和抗生素。

本病發病率為1.2～6/1000000，患者以老年人居多，兒童少見，但從新生兒到青春期均有散在病例報道［2］。

發病機制

目前認為DIHS是CD8+T細胞介導、毒性代謝產物引起的一種遲發性超敏反應。有關DIHS的發病機制復雜，可能由多因素相互作用所致，包括應用的藥物、遺傳過敏體質、影響藥物代謝或排泄的自身基礎疾病、機體解毒活性的降低、機體免疫功能、潛伏感染病毒的再激活、病毒再激活產生的免疫應答及藥物相關T細胞的直接作用等［3，4］。但這些因素如何相互作用導致DIHS，尚不清楚。

遺傳因素：N-乙酰轉移酶2及人類白細胞抗原不同等位基因的表達，細胞色素P450亞型等藥物代謝酶異構體及P糖蛋白等藥物轉運體相關的基因變異，可能決定了患者對藥物超敏反應的遺傳易感性［5，6］。

藥物毒性代謝產物的作用：由于部分藥物代謝、解毒有關的酶(如細胞色素P450超家族)缺陷及藥物代謝慢乙酰化，造成藥物活化與滅活失衡，引起藥物毒性代謝產物直接造成細胞損傷凋亡，并通過免疫機制引起DIHS［7］。免疫組化研究顯示，CD8+細胞毒性T淋巴細胞在DIHS的發生中起著重要作用［8］。

病毒感染與再激活：Tohyama等在DIHS患者血中分離出了人皰疹病毒6(HHV-6)，并發現DIHS患者雙峰性臨床癥狀的第二次高峰與HHV-6再激活密切相關，解釋本病的發病機制為藥物的毒性代謝產物引起免疫抑制，造成HHV-6再激活，從而激發了抗病毒的T淋巴細胞的過度增殖，形成廣泛的炎癥反應［9］。近年也有EB病毒、巨細胞病毒、HHV-7與DIHS相關性的報道。

臨床表現

DIHS多于開始服用致敏藥物之后的3周～3個月(平均4周)發病，這種發病延遲性被認為是本病特征之一，原則上認為服藥2周之內發病者不屬于DIHS，臨床癥狀于停用致敏藥物之后仍持續存在，好轉常需1個月以上，典型病例臨床表現為雙峰性，致敏藥物劑量和臨床反應嚴重性間缺乏相互關系，內臟器官受累程度與皮損程度無相關性。

臨床特征為發病急驟，泛發性皮疹伴有內臟受累和血液學異常。還可伴有發熱、淋巴結腫大(＞2cm)、脾大、肌痛和關節痛［1，2，10］。

皮膚損害：初發多為急性而廣泛的斑丘疹或多形性紅斑，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，尚可出現膿皰和紫癜等損害，嚴重者可發展為剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。常伴面部、眼瞼水腫，皮損相互融合發展成為紅皮病；數天后可發展成硬性或浸潤性斑塊，尤其在手足部。皮膚組織病理改變為非特異性，真皮有較多的淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤［1，2，10］。

內臟損害：多遲于皮膚損害2～3天發生。肝臟損害最常見，表現為轉氨酶升高，最高可達正常值的10～20倍，黃疽少見，肝臟組織病理檢查示彌漫性肝細胞壞死伴嗜酸性粒細胞浸潤，是本病首要致死因素。腎臟損害表現為肌酐升高、蛋白尿、血尿或白細胞尿，可出現急性腎衰，腎臟組織病理檢查示腎小管間質性腎炎。肺臟損害表現為間質性肺炎，也可出現胸腔積液。心臟損害較少見，可出現心肌炎、心包炎。甲狀腺、胰腺、腦損害也有報道［1，2，10］。

血液系統損害：外周血嗜酸性粒細胞和(或)單核細胞明顯升高，如有不典型的淋巴細胞(腦回狀或單核細胞增多癥樣)升高則有助于診斷，但需排除EB病毒感染或淋巴瘤［1，2，10］。

診 斷

目前尚無統一診斷標準。日本厚生省［11］于2002年提出的診斷標準：①應用某些特定藥物后遲發性發病，呈急速擴大的紅斑，多數患者進展為紅皮病。②停用致病藥物后，癥狀遷延2周以上。③體溫＞38℃。④伴有肝功能損害(轉氨酶＞100U/L)。⑤伴有下列一項以上血液學改變：WBC＞11×109/L；出現異型淋巴細胞＞5%；嗜酸性粒細胞＞1.5×109/L。⑥淋巴結增大。⑦HHV-6再激活。典型DIHS具備以上7項。非典型DIHS具備1～5項，其中第4項也可表現為其他臟器重度損害。

RegiSCAR研究組［12］的診斷標準：①需住院治療的患者；②懷疑藥物相關的反應；③急性皮疹；④發熱＞38℃；⑤至少兩個部位的淋巴結腫大；⑥至少1個內臟受累；⑦至少伴有下列1項血液學改變：淋巴細胞升高或降低；嗜酸性粒細胞百分比或絕對計數升高；血小板降低。符合3項或以上即可確診。

Bocquet［10］提出的DRESS診斷標準：①皮疹；②淋巴結腫大直徑≥2cm或肝炎(轉氨酶為正常值2倍以上)或間質性腎炎或間質性肺炎或心臟炎；③血液學異常：嗜酸性粒細胞≥1.5×109/L或不典型淋巴細胞。

Sontheimer and Houpt［13］提出的DIDMOHS診斷標準：①癥狀出現于最初藥物治療后的3～6周；②皮疹；③面部水腫；④發熱；⑤淋巴結腫大；⑥內臟損害(肝、腎、肺、甲狀腺)；⑦嗜酸性粒細胞增多。

兒童DIHS診斷在既往病例報道中多參考上述標準。有報道將兒童DIHS特點概括為：發熱超過7天，以高熱為主；持續性全身皮疹，超過5天；有明確用藥史，潛伏期較長，常在用藥后2～8周出現癥狀；淋巴結腫大；多臟器損害，常見肝損害和血液學異常，如嗜酸性粒細胞增多；常見致敏藥物為抗驚厥藥；皮質類固醇激素治療有效，并排除其他疾病［14］。

治 療

早期診斷是治療的關鍵。

一般治療：①停用致敏藥物：首先是立即停用可疑藥物，并避免應用與之有交叉反應的藥物。多飲水或靜脈輸液以促使體內致敏藥物排泄。可給予維生素C、10%葡萄糖酸鈣降低毛細血管通透性。②支持療法：皮損發展為剝脫性皮炎時應預防感染、外用糖皮質激素、保持室內環境溫度及濕度、高蛋白飲食、補充液體和維持體內環境酸堿、水電解質平衡。密切監測各臟器功能的變化，出現損害及時治療。

系統性糖皮質激素治療：對重要臟器受累、有生命危險的DIHS病例應給予糖皮質激素治療。靜脈輸注甲潑尼龍4～6mg/（kg·日），或地塞米松0.5～0.75mg/（kg·日），7～10天后改用潑尼松1mg/（kg·日），口服并逐漸減量，療程15天以上。開始應用足量，減量不宜過多過快，持續用藥時間要長，否則可導致病情加重、反復、遷延，甚至釀成嚴重后果［1］。對伴有免疫功能低下及重癥感染的DIHS應慎重。

對伴有免疫低下或重癥感染而不宜采用激素沖擊療法以及激素沖擊療法無效的重癥DIHS、SJS、TEN病例，可選用：①靜脈用免疫球蛋白(IVIG)0.2～0.4/（kg·日），3天；如效果不明顯，可增至0.6～0.8/（kg·日），共用3天；②環孢素A：3～5mg/（kg·日），8～12天，然后逐漸減量至停藥；③血漿置換與血漿過濾：每日或隔日1次，連續3次［1］。

抗病毒治療：對伴有腦脊髓膜炎的DIHS，可給予更昔洛韋抗病毒治療。

預 后

DIHS發病急驟，病情嚴重，治療困難，預后較差。此癥一旦出現嚴重的肝損害或中毒性表皮壞死松解癥，死亡率可達5%～50%。

總之，DIHS具有遲發性、遷延性、伴有重要臟器損害等特點，早期診斷和及時停用致敏藥物是治療本病和降低死亡率的關鍵。本病臨床表現多樣，首發癥狀多為皮損，且內臟器官受累程度與皮損程度無相關性，可能造成誤診或重癥病例的漏診，延誤治療時機，因此臨床醫務工作者應加強對本病的認識，同時多科室的協作診治亦十分必要。

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