慢性腎功能衰竭微炎癥狀態的研究概況

[摘要] 微炎癥狀態與CKD的心血管疾病、營養不良、貧血等多種并發癥的發生及發展關系密切，是導致患者高死亡率的一個重要因素。因此加強對微炎癥狀態的研究可保護殘余腎功能、減少并發癥、改善微炎癥狀態、提高患者的生活質量、降低患者死亡率，現綜述CKD微炎癥狀態的進展。

[關鍵詞]慢性腎衰竭；微炎癥狀態；概況

[中圖分類號] R363 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）02-09-03

慢性腎功能衰竭（CKD）是各種慢性腎臟疾病或累及腎臟的系統性疾病所引起慢性腎功能減退的一種病癥。CKD患者普遍存在微炎癥狀態[1]，并且微炎癥狀態與CKD患者多種并發癥的發生發展關系密切，是導致患者高死亡率的一個重要因素。因此加強對微炎癥狀態的研究具有重要意義，現將近來其研究進展綜述如下。

1 慢性腎功能衰竭與微炎癥反應的關系

微炎癥反應是指機體在各種補體、微生物、免疫復合物、內毒素刺激下，以單核巨噬細胞激活，促炎癥因子釋放為中心的炎癥反應，表現為全身循環中炎癥標志蛋白及炎性細胞因子持續低度升高[2]。盡管患者沒有明顯的臨床癥狀，但有學者研究發現循環中高水平的C-反應蛋白（CRP），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等因子能夠與受損的腎組織細胞結合并沉積于包括腎小球、腎小管間質、管周微循環的腎組織中，具有活化損傷腎固有細胞的作用，從而升高血管緊張素系統活性，上調轉化生長因子-β（TGF-β）表達，致細胞外基質（ECM）成分的過度沉積，具有促纖維化作用。因此CKD患者普遍存在的慢性炎癥反應與腎功能下降程度密切相關，微炎癥的程度是預示CKD預后的可靠指標，參與CKD病情的惡性發展，是影響預后的獨立危險因素[3]。

2 慢性腎功能衰竭微炎癥狀態的檢測指標

慢性腎衰竭微炎癥狀態的診斷主要依靠血中微炎癥指標的檢測，微炎癥檢測指標主要包括急性時相反應蛋白和單核細胞衍生的細胞因子，前者分為正性急性反應蛋白和負性急性反應蛋白；后者則包括腫瘤壞死因子類、白細胞介素類等。其中CRP、TNF-α、白細胞介素6（IL-6）、血清白蛋白（ALB）是目前公認的最敏感炎癥標志指標。

2.1 CRP

CRP半衰期短，反應快，是一種環狀五聚體，最新研究[4]發現腎臟是機體中繼肝臟之后第二個被發現能合成分泌CRP的器官，CRP循環濃度在機體細胞因子介導下對組織損傷和感染產生反應時快速升高。CKD時循環中高水平的CRP可上調腎小管上皮細胞（CD320）受體的表達，CD320活化可觸發單核細胞、中性粒細胞和內皮細胞血管平滑肌的促炎癥反應。

因此，CRP不僅反映體內炎癥的活動程度，也標志機體

存在細胞因子的激活，其升高幅度與感染的程度呈正相關，并且CRP不僅受TNF-α，IL-6等細胞因子的調節和誘導，其本身也是一種促炎癥介質而主動參與了炎癥過程本身，大量研究又證明低水平的CRP升高與心梗、中風及外周血管疾病的未來危險性有關，并且是獨立的危險因素，監測CRP可作為此類事件發生的預測指標[5]。

2.2 TNF-α

TNF-α作為內源性致熱原，具有積聚炎癥細胞的作用，能促進炎癥的發生與發展，對腎間質的纖維化產生影響[6]。而腎臟TNF-α主要由腎間質中浸潤的巨噬細胞，腎小球系膜細胞和小管上皮細胞產生，腎TNF-α參與了腎小管間質的損傷過程，刺激間質成纖維細胞增殖和細胞外基質的積聚，促進腎小管萎縮，間質纖維化和小管周圍毛細血管喪失的發生及發展[7]。Nicholas等[8]發現TNF-α可通過TGF-β的中心調節產生作用，兩者共同促進腎間質纖維化。

2.3 IL-6

IL-6可介導炎癥和應激反應，是由多種不同細胞產生的多功能細胞因子，自身還可作為系膜細胞自分泌生長因子，明顯刺激腎臟系膜的增生、肥大及細胞間質成分與釋放、誘導系膜細胞（MC）生成其他細胞因子相互作用，進而加速腎臟的病理損害，導致纖維化[9]。臨床研究發現IL-6水平的升高與CKD患者病死率成正相關。

2.4 ALB

ALB的合成不僅受到營養狀況的影響，是營養狀態標志物，還能反映炎癥細胞因子的活化程度。炎癥細胞因子的過度活化，致白蛋白合成降低和分解增加，抑制ALB生成。Stenvinkel等[10]發現微炎性反應狀態與慢性腎衰時營養不良、貧血、心血管等多種并發癥的發生及發展密切相關，故檢測ALB能一定程度上反映慢性腎衰竭微炎癥狀態。鐘春梅等[11]研究發現慢性腎衰竭微炎癥狀態與ALB成負相關性。

3 慢性腎功能衰竭微炎癥狀態的形成機制

3.1 蛋白質合成后的修飾因素

CKD時期蛋白質合成修飾和代謝產物丙二醛（MDA）、糖基化終末產物（AGE）及晚期氧化蛋白產物（AOPP）在體內過度聚積，刺激單核細胞合成、并激活核因子NF-κB，釋放大量促炎性細胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等，促發細胞炎癥效應。并同時激發中性粒細胞，致更強的氧化應激，形成CRF的全身微炎癥狀態。

3.2 腎臟自身因素

腎臟是兼有產生和排泄細胞因子的器官，現代研究證實腎小管上皮細胞不僅是一種腎臟組織細胞，同時腎小管上皮細胞具備免疫細胞的潛質，活化的腎小管上皮細胞可以作為抗原呈遞細胞表達粘附因子，釋放炎癥介質、化學趨化因子、細胞因子、生長因子從而主動參與小管間質局部的免疫炎癥反應[12]，因此慢性腎功能衰竭是微炎癥狀態產生的最基本原因。CKD時體內血管緊張素II（AngII）分泌增加及排泄障礙，Ang II可以自分泌和旁分泌的形式參與組織微炎癥和修復反應，其既可導致ATI受體調節核因子NF-κB活性增高，介導微炎癥反應，又可刺激單核細胞釋放趨化因子（Mcp-1）、細胞因子TNF-α、CRP等引起慢性微炎癥致CRF的進展加快。

3.3 氧化應激因素

CKD患者由于體內活性氧產生過多、機體抗氧化能力不全及透析過程中生物不相容性及某些抗氧化物質、鋅、維生素、硒等丟失、氧自由基的清除機制損傷等因素，致產生較強的氧化應激反應，氧化應激是細胞內信號傳導途徑的刺激因子，可以活化炎癥反應的關鍵轉錄因子核因子κB因子，并上調化學因子如（MCP-1）的表達，刺激單核細胞產生大量促炎性細胞因子。

3.4 其他

脂質代謝異常、高容量負荷、充血性心力衰竭、長期反復的隱匿性感染、代謝性酸中毒等都能不同程度的促進微炎癥發展，致慢性腎衰竭普遍存在慢性微炎癥反應。

4 慢性腎衰竭微炎癥狀態的并發癥

4.1 微炎癥狀態與貧血

貧血是CKD患者生活質量及高死亡率的重要原因之一，微炎癥因子可通過多種途徑抑制EPO的活性，影響紅細胞的生成，加強外周紅細胞的清除及對外源性紅細胞生成素的抵抗。炎癥狀態還可干擾鐵代謝，導致生理性鐵缺乏并增加體內鐵的消耗。

4.2 微炎癥狀態與營養不良

營養不良是導致多種并發癥并威脅患者長期生存率和生活質量的常見問題13]，于俊生等[14]發現CKD微炎癥狀態與營養不良有一定相關性。微炎癥狀態導致營養不良的機制主要是引起肌肉蛋白質代謝增強，肌肉和脂肪體積下降，抑制肝臟對白蛋白m RNA的表達，減少白蛋白的合成，同時增加白蛋白的分解。

營養不良分為兩種：Ⅰ型單純性營養不良、Ⅱ型炎癥相關性營養不良。Ⅰ型營養不良發病主要原因是低蛋白飲食及攝入能量的減少，與CRF本身相關，其特點是蛋白質代謝降低，血中炎癥細胞水平不增高，血中白蛋白適量降低；Ⅱ型營養不良患者血清炎性細胞因子及CRP水平增高，蛋白質代謝增加，白蛋白呈顯著降低狀態，血清白蛋白<35g/L時多以Ⅱ型為主，但臨床中CKD患者的營養不良多為混合性存在。

4.3 微炎癥狀態與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是CKD患者最重要的并發癥，Foley [15]發現CKD患者動脈粥樣硬化的發生率較同一年齡人群高5～10倍，發病年齡提前至30～40歲，大量前瞻性研究肯定了炎癥標志物在CKD竭特別是在終末期腎病患者心血管危險度及死亡率方面的獨立預測價值。

現代研究[16]發現長期的微炎癥狀態可以改變血管內皮細胞的結構和功能，并且長期微炎癥狀態可是纖維蛋白原和脂蛋白等促動脈粥樣硬化形成蛋白的濃度增高。因此動脈粥樣硬化實質上是一個慢性炎癥的過程，是血管內皮細胞對損傷因子的反應和修復過程[17]，特別是慢性腎功能衰竭患者持續微炎癥狀態的標志物CRP直接參與CKD患者動脈粥樣硬化的加速發展，與脂質代謝、動脈粥樣硬化間存在明顯相關性，是炎癥與動脈硬化之間的橋梁[18]，并且CRP可能是CKD并發心血管事件的獨立危險因素。

5 微炎癥狀態的治療及干預措施

微炎癥狀態與CKD多種并發癥的發生、發展關系密切，為CKD的臨床治療，提高患者生存質量，減少病死率提供了新思路。因此如何減輕和控制CKD患者的微炎癥狀態，引起了眾多學者的關注和重視，并在臨床治療及藥物研究中取得較好的成果。

5.1 ACEI及ARB類藥物

ACEI和ARB是經典的腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統阻滯劑。能阻斷Ang II生物效應，由于Ang II本身就是一個致炎因子和纖維化因子，因此ACEI及ARB類藥物對微炎癥狀態有治療作用。張芬等[19]發現厄貝沙坦可與過氧化物酶體增殖物激活受體結合，調節吞噬細胞的功能，并阻滯C-C趨化因子2b型受體，干擾其在炎癥部位招募單核細胞，顯著改善尿毒癥維持性血液透析患者微炎癥狀態。郭利平等[20]研究發現替米沙坦降壓的同時可減輕炎性反應，延緩腎功能損害。

5.2 他汀類藥物

他汀類藥物能減弱炎癥細胞向版塊內的趨化和聚集，抑制巨噬細胞可溶性細胞間粘附分子，減少類異戊二烯前體物質甲醛戊酸的生物轉換，下調IL-6的合成，阻斷CRP生成[21]。張祖隆等[22]研究發現辛伐他汀能降低hsCRP、TNF-α、IL-6、TC、TG、LDL的水平，升高HDL，明顯改善患者脂質代謝和微炎癥狀態。

5.3 噻唑烷二酮類藥物

噻唑烷二酮類藥物作為胰島素增敏劑廣泛應用于2型糖尿病的治療，但最近研究[23]發現噻唑烷二酮類藥物可抑制單核細胞及NF-κB的活化，并抑制單核細胞和系膜細胞分泌IL-6、IL-1及TNF-α，降低CRP，能一定程度上改善微炎癥狀態。

5.4 左旋卡尼丁（肉堿）類藥物

左旋卡尼丁為長鏈脂肪酸，是人體本身含有的一種天然氨基酸派生物，存在于人體的每一個細胞中，主要功能為促進脂質代謝，其進入線粒體進行氧化，可糾正能量代謝，調節血氧濃度，并產生心肌、骨骼肌及其他代謝所必需的能量。現代研究[24]證實左旋卡尼丁可調整由前炎癥因子和氧化應激造成的特異性胞內信號傳導級聯的激活，降低血中CRP濃度及微炎癥狀態，并提高細胞對慢性炎癥和氧化應激的防御功能。臨床上補充外源性L-肉堿可降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，明顯改善患者營養不良、貧血、動脈粥樣硬化等并發癥[25]。

5.5 其他

靶向性抗細胞因子抗體如抗TNF-α抗體等治療是將來控制微炎癥最有希望的治療措施，但價格昂貴，尚不能普遍應用于臨床。

6 結語

現代研究認為CKD不但是機體針對腎功能進行性衰竭所產生的一系列復雜的細胞、生化反應，而且還是一個以細胞因子驅動的、以促氧化過程為特征的全身性的慢性炎癥狀態。因此如何減輕和控制慢性腎功能衰竭患者的微炎癥狀態是治療慢性腎功能衰竭及防治其多種并發癥的關鍵，但對CKD微炎癥狀態的發生機制仍處于動物實驗階段，故應加強對CKD微炎癥狀態的研究，為臨床治療提供新的思路。

[參考文獻]

[1] Panichi V，Migliori M，De Pietro S，et al.C-reactive protein as a marker of chronic inflammation in uremic patients[J].Blood Purif，2000，18（3）：183-190.

[2] Schmig M，Eisenhardt A，Ritz E.The micro inflammatory state of uremia[J].Blood Purif，2000，18（4）：327.

[3] 葉運清.終末期腎病微炎性反應狀態和動脈粥樣硬化的關系[J].華腎病雜志，2004，20（3）：173.

[4] Jabs WJ，Logering BA，Gerke P，et al.The kidney asa second site of human C-reactive protein formation in vi-vo[J].Eur J Immunol，2003，33：152.

[5] Wen XY，Huang YL，Xue L，et al.Clinical significance of C- reactive protein， nitric oxide and interlenkin- 6 in patients with coronary heart disease[J].China Kournal Modern Medicine，2003，13（1）：69-70.

[6] 鞠曉華，王炳元.酒精性腎間質纖維化[J].現代醫藥衛生，2004，20 （7）：512.

[7] 劉江，梁華，楊敏.腎纖維化及-7干擾素的治療[J].中國臨床醫學，2004，11（3）：455.

[8] Nicholas SB.Advances in pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy [J].Cell-mol Boil （noisy-le-grand），2003，49（8）：1319.

[9] 李玲，鄒萬忠.腎小管損傷時內皮素1、腫瘤壞死因子ā的表達及其對離體腎間質成纖維細胞的影響[J].中華病理學雜志，1999，28（6）：445.

[10] Stenvinkel P，Alrestrand A.Inflammation in end-stage renal disease：sources，consequences，andtherapy[J].Seminarsin Dialysis，2002，15（5）：329-337.

[11] 鐘春梅， 陳明.慢性腎衰竭腎功能衰竭期患者微炎癥狀態與血清白蛋白的關系[J].四川醫學，2005，26（12）：1450-1451.

[12] Van kooten C，Daha MR. Cytokine cross-talk between tubular epithelial cells and interstitial immuno competent cells[J].Curr Opin Nephrol Hyperters，2001，10（1）：55.

[13] 鄭智華，馬祖等.血液透析患者營養狀態與生存質量關系研究[J].中國血液凈化，2005，4（4）：187-190，230.

[14] 于俊生，李建英，劉先英. 慢性腎衰竭營養不良患者微炎癥狀態與中醫辨證分型的關系[J] .中國中西醫結合腎病雜志，2009，10（9）：802-804.

[15] Foley RN，Parfrey PS，Sarnak MJ.Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease[J].Am J Kidney Dis，1998，32（5）：112.

[16] 丁德良，鄭國俊，李環波，等.尿毒癥非透析患者微炎癥狀態與動脈粥樣硬化的關系——附60例報告[J].新醫學，2006，37（7）：466-468.

[17] Santoro A.Mancini E.Cardiac effects of chronic inflammation in dialysis patients [J].Nephro Dial Tranpa Int，2002，17（supp18）：S10-S15.

[18] Rattazzi M，Puato M，Faggin E，et al.New markers of accelerated atherosclerosis in end-stage renal disease [J].Review J Nephrol，2003，16（1）：11- 20.

[19] 張芬，邱志亮.厄貝沙坦對維持性血液透析患者微炎癥狀態的影響[J].中國新藥雜志，2008，17（24）：2147-2149.

[20] 郭利平，譚小強.替米沙坦對高血壓患者胱抑素及C反應蛋白的影響[J].醫藥導報，2010，29（1）：46-48.

[21] 吳凌慧.氟伐他汀對終末期腎病患者微炎癥狀態作用的臨床療效觀察[J].海峽醫學，2009，21（11）：150-152.

[22] 張祖隆，王蘊倩. 辛伐他汀對維持性血液透析患者炎癥因子的影響[J].現代預防醫學，2011，38（4）：773-774，776.

[23] 張敏，李紅.格列酮類藥物的腎保護作用研究進展[J].國際泌尿系統雜志，2006，26（3）：391-394.

[24] 鄔碧波，張黎明，洪鷹.左旋卡尼丁治療維持性血液透析患者微炎癥狀態的初步研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2006，7（7）：398-401.

[25] 梁碧琴. 左旋肉堿對腹膜透析患者微炎癥狀態的影響[J].臨床腎臟病雜志，2009，9（3）：119-121.

（收稿日期：2012-12-12）