雷貝拉唑鈉中殘留溶劑的測定

[摘要] 目的 對雷貝拉唑鈉中的殘留溶劑進行測定。 方法 采用溶液直接進樣氣相色譜法，DB-5（30 m×0.53 mm×1.0μm）石英毛細管色譜柱，氫火焰離子化檢測器，載氣為氮氣；進樣口溫度為150℃，檢測器溫度為240℃，柱溫為60℃。 結果 被測溶劑均能得到很好的分離，每一個溶劑的峰面積與濃度在一定線性范圍內均呈良好的線性關系。 結論 該方法作為雷貝拉唑鈉中殘留溶劑的檢測準確、可靠。

[關鍵詞] 雷貝拉唑鈉；氣相色譜；殘留溶劑

[中圖分類號] TQ463.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）02-106-02

雷貝拉唑鈉（rabeprazole sodium），化學名為2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽，由日本衛材開發，1998年首次在日本上市，臨床用于治療十二指腸潰瘍與胃潰瘍、反流性食管炎等消化系統疾病[1]。本品起效快、抑酸效果好，可24 h持續抑酸、緩解癥狀[2]。殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑[3]，根據ICH原則和中國藥品生產相關指導原則[4-5]，現將本品的合成工藝中用到的二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃的殘留量進行測定。二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃都易溶于二甲基乙酰胺，因此對于本品的殘留溶劑測定以二甲基乙酰胺為溶劑，采用溶液直接進樣氣相色譜法[6-7]進行測定。

1 儀器與試劑

儀器：電子分析天平，梅特勒XS105，Agilent7890GC氣相色譜儀，安捷倫色譜工作站；色譜柱：DB-5（30 m×0.53 mm ×1.0μm）。試劑：二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃均為分析純，來自國藥集團化學試劑有限公司。

2 試驗與結果

2.1 試驗條件

根據殘留溶劑測定法（中國藥典2010年版二部附錄ⅧP第三法），試驗使用DB-5（30 m×0.53 mm×1.0μm）石英毛細管色譜柱，氫火焰離子化檢測器（FID），載氣為氮氣；進樣口溫度為150℃，檢測器溫度為240℃，柱溫為60℃，進樣體積1μL，分流比10︰1。

2.2 試驗溶液配制

取本品約200 mg精密稱定，置5 mL容量瓶中，用二甲基乙酰胺定容至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃適量，精密稱定，用二甲基乙酰胺制成每毫升含二氯甲烷100μg、三氯甲烷100μg、四氫呋喃80μg的溶液作為系統適用性溶液。

2.3 系統專屬性試驗

精密量取系統適用性溶液1.0μL，注入氣相色譜儀，記錄圖譜，從實驗看出，各峰最小分離度為1.8，表明在2.1條件下，各峰分離度符合大于1.5的實驗要求。見圖1。

圖1 系統適用性

2.4 定量限與檢測限

精密稱取二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃適量，置容量瓶中，用二甲基乙酰胺溶解制成儲備液。逐步稀釋儲備液，精密量取各溶液1μL，分別注入氣相色譜儀。進樣至信噪比（峰高/基線噪聲）（3±1）為檢測限、信噪比（10±1）為定量限。見表1。

2.5 線性關系試驗

按照標準限度濃度配制線性關系試驗溶液，二氯甲烷在1.56～28.90μg/mL、三氯甲烷在2.82～5.64μg/mL、四氫呋喃在0.52～9.62μg/mL濃度范圍內，測定結果線性相關系數皆>0.999，說明線性良好，線性方程及相關系數見表2。

2.6 系統精密度

精密稱取二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃適量，用二甲基乙酰胺稀釋定容，配成濃度分別為24.6、2.51、8.06μg/mL的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液1μL，注入氣相色譜儀，連續進樣6次。實驗結果見表3。由表3可見，上述溶液中3個溶劑的峰面積的相對標準偏差（RSD）最大為1.48%，小于10.0%的要求，說明系統的精密度符合要求。

2.7 回收率

精密稱取二氯甲烷120.4 mg、三氯甲烷14.0 mg、四氫呋喃40.2 mg置50 mL容量瓶中，用二甲基乙酰胺稀釋定容，作為儲備液。精密稱定樣品200 mg至5 mL容量瓶，平行9份，用儲備液分別配制成各溶劑限度的80%、100%、120%的測試液，精密量取測試液1μL，注入氣相色譜儀。定量測定的3個溶劑的平均回收率介于95%～105%之間，表明本方法的準確性較好。

3 討論

采用溶液直接進樣氣相色譜法測定鹽酸吉西他濱中殘留的二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃，專屬性好。

對檢測限、定量限的測定，說明該方法具有較高的靈敏度，能保證對低限度的溶劑的準確測定，另外對線性關系、系統精密度、回收率的測定，充分說明該方法測定樣品中殘留的幾種溶劑的線性與范圍良好、準確度好，能對樣品中的殘留溶劑進行很好的控制。

[參考文獻]

[1] Prakash A，Faulds D.Rabeprazole[J].Drugs，1998，55（2）：261-267.

[2] 孫忠實.質子泵抑制劑的新突破——雷貝拉唑[J].中國藥學雜志，2003，28（4）：307-309.

[3] 國家食品藥品監督管理局.化學藥物殘留溶劑的研究技術指導原則[M]//藥品研究技術指導原則.北京：中國醫藥科技出版社，2010：10，50.

[4] 周海均.藥品注冊的國際技術要求·質量部分[M].北京：人民衛生出版社，2000：35-38.

[5] 張數秀，曹志勝，惠秋莎，等.最新藥品注冊工作指南[M].北京：中國醫藥科技出版社，2007：18，100.

[6] 國家藥典委員會.中國藥典（二部）[M].北京：化學工業出版社，2010：10，110.

[7] 劉文英.藥物分析[M].北京：人民衛生出版社，2006：50，100.

（收稿日期：2012-09-24）