給藥間隔干預促進門診抗菌藥物注射劑的合理使用

[摘要] 目的 依據抗菌藥物的藥代/藥效綜合參數制定合理給藥方案，并對門診注射劑給藥間隔進行干預，觀察藥品不良反應發生率的變化，提高門診抗菌藥物注射劑的合理使用。 方法 采用前瞻性隨機對照方法，選取茂名市人民醫院2010年1～12月門診中使用抗菌藥物注射劑的患者為研究對象，隨機分為對照組和干預組，對門診抗菌藥物注射劑的給藥間隔情況進行統計、分析。 結果 干預組與對照組給藥間隔合理性分別為93.18%、70.82%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.01），干預組與對照組不良反應發生率分別為1.42%和6.24%，差異有統計學意義（P<0.01）。 結論 醫院實施的給藥間隔的干預措施效果顯著，對促進抗菌藥物的合理使用有重要意義。

[關鍵詞] 抗菌藥物注射劑；合理使用；干預；給藥間隔

[中圖分類號] R969.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）02-44-03

目前抗菌藥物注射劑的使用在醫院逐年增多，不良反應發生率也在不斷上升，為提高抗菌藥物注射劑的合理使用，縮短療程，減少耐藥性的發生，本研究根據不同種類抗菌藥物的藥理學屬性，采用藥代/藥效（PK/PD）模型分析了筆者所在醫院抗菌藥物的給藥間隔。利用PK/PD模型基本理論分析抗菌藥物給藥頻度，不僅可以獲取抗菌藥物給藥頻度是否合理的信息，而且從側面也能反映抗菌藥物總體合理使用情況[1]，并針對給藥間隔實施了一系列干預措施，以達到安全、經濟、有效地應用抗菌藥物的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取筆者所在醫院2011年1～6月（對照組）和2011年7～12月（干預組）門診使用抗菌藥物注射劑的患者各850例。使用頭孢曲松、長效青霉素、普魯卡因青霉素等抗菌藥物的患者除外。

1.2 方法

所有入選病例分別對患者年齡、性別、抗菌藥物的種類、平均用藥天數、給藥頻率、不良反應發生率等進行系統分類和統計分析。其中干預組男410例，女440例，平均年齡（41.36±18.49）歲，對照組男409例，女441例，平均年齡（42.39±19.48）歲，兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。根據《中國藥典用藥須知》《新編藥物學》（第十六版）、2004年衛生部發布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》和2009年衛生部辦公廳發布的《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》，高等醫藥院校教科書以及藥品說明書執行。對比分析醫院抗菌藥物注射劑給藥間隔干預前、后的合理性及不良反應發生率。

干預措施：（1）結合醫院實際情況，制定了系列合理用藥規章制度，并請專家為對抗菌藥物合理給藥方案進行技術培訓，針對抗菌素后效應、濃度依賴型、時間依賴型等知識，提高醫務人員對抗菌素用藥頻度的合理性。加強對患者的宣教，提高患者用藥依從性。（2）依據抗菌藥物的藥代/藥效綜合參數制定合理給藥方案，通過醫院網絡系統，為醫生開方了解抗菌藥物注射劑用藥用法、用量、頻次、不良反應等提供參考。（3）由臨床藥學室定期實行處方點評，分析給藥間隔的合理性，及時查找問題，并與醫師、護士共同探討，糾正不合理的藥物治療方案。

1.3 統計學分析

采用SPSS13.0統計軟件，計數資料進行x2檢驗，P<0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 干預前、后合理應用給藥頻度對照統計

干預組與對照組給藥間隔合理性分別為93.18%和70.82%，兩組比較差異有統計學意義（x2=143.87，P<0.01），干預組給藥間隔合理性高于對照組。見表1。

2.2 干預組及對照組藥品不良反應（ADR）發生率比較

干預組與對照組不良反應發生率分別為1.42%和6.24%，兩組比較差異有統計學意（x2=26.89，P<0.01），干預組與對照組比較ADR發生率降低。見表2。

3 討論

抗感染治療，是在了解機體、病原體與藥物之間相互關系的基礎上，選取適宜的抗菌藥物及其劑量、給藥間隔。根據不同種類抗菌藥物的抗菌作用與時間或血藥濃度的相關性的PK/PD參數，把抗菌藥物分為時間依賴性、濃度依賴性、時間依賴性且抗菌活性持續時間較長者3類[2]。以PK/PD相結合的參數用于臨床能更正確地反映各類抗菌藥物的抗菌活性和臨床療效，也成為優化抗菌藥物給藥方案的重要依據。干預前，在門診處方調查中發現較多不合理給藥間隔的現象。如青霉菌G鈉，每日1次靜滴，根本無法達到有效的抗菌血藥濃度。因為青霉素G鈉的半衰期非常短，僅為30 min，一般每6～8小時使用1次，即分3～4次靜脈滴注，且每間次給藥需要持續較長的時間。頭孢替安，血清半衰期為0.6～1.1 h，每日1次靜滴，血藥濃度達不到有效抗菌濃度，應分2～4次靜脈輸注。干預前筆者所在醫院門診輸液中，青霉素類、頭孢菌素類、其他β-內酰胺類、克林霉素等時間依賴型抗菌藥物每日1次靜脈用藥還非常普遍，如五水頭孢唑林鈉，2.0 g，iv drip，qd；氨曲南，1.0 g，iv drip，qd；克林霉素，1.0g，iv drip，qd。這明顯不符合PK/PD模型時間依賴型抗菌藥物應1日多次給藥的要求。時間依賴性藥物并且半衰期較短的藥物，其特點是抗菌活性與藥物同細菌接觸的時間密切相關，而與血藥峰濃度關系較小。屬于這一類的藥物，一旦其濃度達到一個閾值再增加濃度，其抗菌效果很少增強。目前用于評價時間依賴性藥物殺菌作用的PK/PD參數主要有血藥濃度大于MIC的時間（T>MIC）和MIC值以上的AUC部分（AUC>MIC）。多數β-內酰胺類抗菌藥物t>MIC達到2次給藥間隔的40%～50%時，其殺菌活性可達到85%以上。多數β?內酰胺類抗菌藥物沒有PAE，它們維持血清藥物濃度的時間主要取決于tl/2，tl/2介于1～2 h的β內酰胺類（頭孢他啶、頭孢唑林、氨曲南等）每日2～3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MIC，其他頭孢菌素和大多數青霉素類的tl/2為30～60 min，推薦用法為每4～6 h給藥1次，需每日超過3次給藥[3]。對于tl/2和PAE較長的抗菌藥物，為增加療效而增加給藥次數是沒有效果的，如頭孢曲松，它的半衰期為8.5 h，在12～24 h中，給藥1次就能持續維持血藥濃度，而且治療效果也不會降低。因此，在臨床應用此類藥物時，可以延長給藥間隔，也可通過給藥劑量來提高PK/PD評價指標AUC/MIC。

濃度依賴性藥物：其特點是藥物的抗菌活性表現為濃度依賴性，濃度越高，抗菌活性越強。藥物的殺菌作用取決于藥峰濃度（Cmax），當藥峰濃度（Cmax）高于致病菌MIC8～10倍時，其抑菌活性最強。有顯著的PAE，血藥濃度低于MIC致病菌對而與作用時間關系不密切。其代表藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、硝基咪唑類、兩性霉素B等。此類藥物治療的關鍵是保證日劑量不變的情況下，盡量提高藥物的Cmax。療效評價參數包括Cmax/MIC（氨基糖苷類）與AUC0→24 MIC（氟喹諾酮類）[4]。氟喹諾酮類為濃度依賴型藥物，藥物在組織和血清中的濃度是決定臨床療效的因素，即藥物濃度升高，殺菌活性增強，但其ADR也存在較明顯的濃度依賴性，目前尚不建議日劑量集中使用，只有半衰期長的品種，如洛美沙星、加替沙星、莫西沙星可選擇每日1次給藥[5]。

另外，筆者所在醫院也存在給藥間隔執行不嚴格的現象。對于bid的給藥方案，安排在這個患者滴完所有輸液后，不拔針繼續滴入下次輸液，造成給藥間隔不足，增加藥物不良反應的發生率。對于bid的給藥方案，臨床上也應按q12h執行，而不是8：00與16：00[6]。對于q12h的給藥方案，也末嚴格按照8：00與20：00執行。分析原因：醫師對抗菌藥物用藥經驗不足，不按PK/PD特點給藥會給藥物療效帶來的影響認識不足；醫師考慮到護理人員緊張、工作繁忙，而且患者用藥依從性不高，不愿意1日多次注射給藥；藥師在工作中與醫師、護士交流不夠，未能與他們建立共同探討合理用藥良好關系。

經過干預后，如表1所見，干預組與對照組給藥間隔合理性分別為93.18%和70.82%，兩組比較差異有統計學意義（x2=143.87，P<0.01），干預組給藥間隔合理性高于對照組。表2所見，干預前不良反應的發生率為6.24%，干預后不良反應的發生率為1.42%，（x2=26.89，P<0.01），差異有統計學意義。給藥間隔干預能提高抗菌藥物的療效和減少不良反應發生率。否則，不僅患者得不到滿意的治療效果，增加不必要的經濟負擔，而且長時間的亞有效濃度，這樣既不能殺死細菌，反而使其對菌株產生選擇性，導致耐藥性的產生，治療失敗等不良后果。本研究結果顯示筆者所在醫院實施的給藥間隔的干預措施效果顯著，合理的給藥方案是保證藥物療效、減少藥物不良反應發生的關鍵，對臨床抗菌藥物合理使用有重要意義。

[參考文獻]

[1] Sato N，Suzukih，Hayashih，et al.New concept and atheoretical consideration of the mechanism-based pharmacokinet-ics/ pharmacodynamics （PK/PD） modeling for antimicrobial a-gents[J].Jpn JAntibiot，2008，61 （5）：314-338.

[2] 李彥，楊學軍.抗菌藥物的PK/PD參數及其合理用藥[J].中國現代藥物應用，2009，3（24）：142.

[3] 馬慧萍.抗菌藥物的PK/PD參數與優化抗菌治療[J].齊魯藥事，2010，29（7）：422.

[4] 孫淑娟，襲燕.抗菌藥物治療學[M].北京：人民衛生出版社，2008：18.

[5] Mao JY.The administration intervals analysis of antimobial drugs by PK/PD theory[J].Tianjin Med J，2007，35（7）：547.

[6] 孫淑娟，吳永佩.時間依賴性β內酰胺類抗菌藥物的合理使用[J].中國臨床藥學雜志，2011，20（5）：303.

（收稿日期：2012-09-19）