一致性評(píng)價(jià)茫然

業(yè)界對(duì)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的討論主要集中在三個(gè)方面：首先是仿制藥與原研藥只通過多種介質(zhì)溶出曲線的對(duì)比是否能夠真正反映仿制藥的質(zhì)量一致性：其次是對(duì)缺少原研藥的產(chǎn)品如何篩選參比制劑；第三是制藥企業(yè)是否能夠參與制定部分產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

來自山東的制藥企業(yè)A，在《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案》（以下簡稱“《工作方案》”）發(fā)布的同時(shí)已經(jīng)獲悉，15個(gè)首批進(jìn)行仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)（以下簡稱“一致性評(píng)價(jià)”）的固體制劑品種清單，該公司有6個(gè)產(chǎn)品被納入。“我們已經(jīng)購買了每個(gè)品種的數(shù)批原研藥，將公司的產(chǎn)品與其進(jìn)行了溶出曲線的對(duì)比，結(jié)果還算樂觀，大部分都能取得一致”，該公司的研發(fā)人員對(duì)《E藥經(jīng)理人》表示。

另一家江蘇的制藥企業(yè)情況類似，當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門已經(jīng)召集該地區(qū)的企業(yè)就開展一致性評(píng)價(jià)的情況進(jìn)行過討論，目前正在等待具體的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定出臺(tái)。“不過，企業(yè)已經(jīng)做好準(zhǔn)備，只要一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)制定并公布，我們隨時(shí)可以行動(dòng)”。

而規(guī)模相對(duì)較小的某河北藥企則是另外一種情形。當(dāng)《E藥經(jīng)理人》詢問其開展一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)展時(shí)，研發(fā)部門的負(fù)責(zé)人對(duì)此一臉茫然，并追問是從何種渠道得知尼莫地平片，這一該企業(yè)擁有生產(chǎn)文號(hào)、卻非重點(diǎn)產(chǎn)品被列入了首批進(jìn)行仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中。

這是2012年11月國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱“CFDA”）公布《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)（征求意見稿）》后，于2013年2月正式發(fā)布《工作方案》至今，業(yè)界開展此項(xiàng)工作的大致情形。

解析、等待、茫然是企業(yè)對(duì)一致性評(píng)價(jià)的不同反應(yīng)。不止是企業(yè)，參與一致性評(píng)價(jià)工作標(biāo)準(zhǔn)制定的專家也表示，“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)盡管有美國和日本的經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，但結(jié)合中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的實(shí)際情況，還是要‘摸著石頭過河’，一邊做—邊總結(jié)經(jīng)驗(yàn)”。

正是基于此，CFDA在《工作方案》中將基本藥物目錄中的15種容易獲得對(duì)照原研藥的固體制劑作為首批進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的“排頭兵”。從公布《工作方案》開始，這15種固體制劑已經(jīng)在全國約10多家藥檢所開始進(jìn)行原研藥體外溶出曲線的測定，以制定一致性評(píng)價(jià)的測定方法與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

據(jù)傳，“根據(jù)目前的工作安排，第一批15個(gè)固體制劑的一致性評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)可在今年6月底出臺(tái)”。盡管標(biāo)準(zhǔn)尚未公布，但業(yè)界對(duì)此的討論卻一直熱烈，這些討論主要集中在三方面：首先是仿制藥與原研藥只通過多種介質(zhì)溶出曲線的對(duì)比是否能夠真正反映仿制藥的質(zhì)量一致性；其次是對(duì)缺少原研藥的產(chǎn)品如何篩選參比制劑；第三是制藥企業(yè)是否能夠參與制定部分產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

溶出曲線比對(duì)的科學(xué)性與客觀性

在一致性評(píng)價(jià)《工作方案（征求意見稿）》中，對(duì)為何以溶出曲線作為口服固體制劑仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的技術(shù)手段做出了解釋。首先，這是來自美國及日本的經(jīng)驗(yàn)；其次，已有數(shù)據(jù)表明，“若仿制品體外多條曲線與原研品皆一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率高達(dá)90%，若仿制品體外多條溶出曲線與原研品相差甚遠(yuǎn)，則兩者體內(nèi)生物利用度不—致的概率也將高達(dá)90%”。

這里需提及的背景是：美國和日本雖然在仿制藥質(zhì)量的檢測中將體外溶出曲線一致作為要求，但其目的是為了能夠保證縮小隨后進(jìn)行的生物等效性試驗(yàn)出現(xiàn)偏差的幾率，或者“對(duì)于一些企業(yè)而言，檢測體外溶出曲線的目的是想要鑒定其每批產(chǎn)品之間的質(zhì)量是否均一穩(wěn)定”。維歐醫(yī)藥科技有限公司副總裁任昱全說。

于是問題出現(xiàn)了。制藥企業(yè)A在其被納入首批進(jìn)行一致陸評(píng)價(jià)的6個(gè)產(chǎn)品中，有一個(gè)產(chǎn)品與原研藥對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，溶出曲線不一致，但是生物等效性沒有問題，因?yàn)檫@個(gè)產(chǎn)品是他們出口到美國的產(chǎn)品之一。另外，這家企業(yè)研發(fā)人員還表達(dá)了一些更為細(xì)節(jié)上的疑惑，例如阿司匹林腸溶片的原研藥溶出曲線表現(xiàn)出的數(shù)據(jù)和中國藥典有沖突等。

對(duì)此，《工作方案》中給出的解決方法是“對(duì)體外評(píng)價(jià)不能滿足一致性評(píng)價(jià)要求的，應(yīng)增加生物等效性試驗(yàn)”，開展生物等效性試驗(yàn)必須經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，并遵守相關(guān)規(guī)定。但“具體相關(guān)規(guī)定是怎樣，還在商討中”，上述專家表示。

關(guān)于生物等效性試驗(yàn)，有—種擔(dān)心是企業(yè)是否能夠負(fù)擔(dān)由此帶來的試驗(yàn)費(fèi)用和操作中的客觀性。不過更讓企業(yè)憂慮的是時(shí)間成本的投入。“目前，中國大—點(diǎn)的制藥企業(yè)，基本上至少有200—300個(gè)文號(hào)，絕大部分是仿制藥，如果對(duì)每—個(gè)產(chǎn)品都進(jìn)行—致性評(píng)價(jià)那么其研發(fā)部門，什么也不用做，全部時(shí)間和精力都放到對(duì)比溶出曲線上，恐怕還不夠。”A企業(yè)的研究人員表示。

另外一家企業(yè)的研究人員的看法則解釋了其中的原由。他認(rèn)為，仿制藥一致性評(píng)價(jià)以撤銷未通過評(píng)價(jià)產(chǎn)品的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)作為最終結(jié)果，一是為了淘汰那些質(zhì)量不達(dá)標(biāo)的產(chǎn)品；另外一個(gè)目的也是為了厘清產(chǎn)業(yè)環(huán)境。“一些制藥企業(yè)多達(dá)上百種的藥品批準(zhǔn)文號(hào)，不是都生產(chǎn)的。”

其實(shí)，對(duì)于固體制劑而言，除去一些非常特殊情況，如果工藝、處方正確，大部分還是能夠取得和原研藥一樣的溶出曲線。在固體制劑中，經(jīng)常被提及的在質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中有稍許難度的分別是難溶性藥物制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴性制劑和治療窗狹窄的制劑。

解惑參比制劑

除去對(duì)體外溶出度作為仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的討論外，企業(yè)另一個(gè)關(guān)心的重點(diǎn)在于參比制劑的選擇，這也是目前爭議最大的方面。爭議的焦點(diǎn)集中在參比制劑是否只選擇原研藥，若沒有原研藥或原研藥獲得非常困難，參比制劑該如何選擇。

對(duì)此專家給出的回復(fù)是，“參比制劑的制定標(biāo)準(zhǔn)仍在討論中，還沒有定論，但一個(gè)必須重點(diǎn)提出的原則是，有原研藥一定要優(yōu)先選擇原研藥”。這一原則在目前的實(shí)踐中也被采納。例如，確定首批和第二批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的品種的一個(gè)先決條件就是原研藥的可獲得性。這65種產(chǎn)品都是可在國內(nèi)獲得原研藥的品種。“先啃‘軟骨頭’，有原研藥的先進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)”。

一般情況下，藥學(xué)對(duì)比研究用參比制劑的選擇原則是：（1）如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國，應(yīng)首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品。（2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國，可采用進(jìn)口品。（3）如果無法獲得符合上述要求的對(duì)照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。（4）如果確實(shí)無法獲得符合要求的已上市對(duì)照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。

仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是否也會(huì)按照這一選擇原則進(jìn)行操作現(xiàn)在還不明確。一種專家也在考慮并討論的思路是，如果原研藥無法獲得，也就是出現(xiàn)了參比制劑選擇原則中的第三種情況，此時(shí)需選擇國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品作為參比制劑，那么專家組也會(huì)制定一套公正、公平、客觀的標(biāo)準(zhǔn)并予以公布。

對(duì)參比制劑選擇的各種考量和糾結(jié)在《工作方案（征求意見稿）》與正式《工作方案》工作計(jì)劃所涵蓋的內(nèi)容中也能充分體現(xiàn)。在《工作方案（征求意見稿）》中曾將參比制劑目錄的制定作為2013年的重要任務(wù)來執(zhí)行，可在《工作方案》正式發(fā)布時(shí)，其中發(fā)生了很大的變化。

但參與標(biāo)準(zhǔn)制定的專家反復(fù)重申的是，不管選擇什么產(chǎn)品作為參比制劑，對(duì)體外溶出曲線的對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)絕不會(huì)放松。“與原研藥體外溶出曲線不一致，企業(yè)需要改處方、改工藝的，就改處方、改工藝，但技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)絕不會(huì)放松。小試、中試、大生產(chǎn)、一個(gè)環(huán)節(jié)也不能少。這中間唯一可以有討論空間的是企業(yè)進(jìn)行仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)所需時(shí)間上，若達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)實(shí)在太少，可考慮探討適當(dāng)放寬時(shí)間限制。”參與標(biāo)準(zhǔn)制定的專家指出。

具體到企業(yè)，考慮的問題則更為實(shí)際。原研藥參比制劑的購買費(fèi)用是其中最大的難題。“若是購買在國內(nèi)上市的原研藥，價(jià)格還能便宜一些，但是一些如果需要在國外購買的產(chǎn)品，那么價(jià)格非常昂貴，從200美元到1000美元不等。例如，一些感冒、消炎的藥物原研藥可能相對(duì)比較便宜，如果是抗癌藥物，那么購買費(fèi)用會(huì)比較貴，這無疑會(huì)增加企業(yè)的成本。”一些企業(yè)的研發(fā)人員表示了這方面的憂慮。

企業(yè)能否參與制定標(biāo)準(zhǔn)

企業(yè)的另一方面也在思考其在仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中擔(dān)當(dāng)?shù)慕巧Ｔ凇豆ぷ鞣桨福ㄕ髑笠庖姼澹泛驼降摹豆ぷ鞣桨浮分校继岬狡髽I(yè)可以參與到仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定中。而業(yè)界和專家們都在疑惑這一條款的可行性。

《工作方案》中寫到，“鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)起草其他臨床用品種質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的方法和標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)完成起草后，按程序申報(bào)”，申報(bào)程序在征求意見稿中的體現(xiàn)是，“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)專項(xiàng)辦公室組織藥檢所及專家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)起草的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)后，對(duì)外公布，啟動(dòng)相關(guān)品種的一致性評(píng)價(jià)”。

對(duì)此，上海藥檢所謝沐風(fēng)指出，對(duì)于已被列入藥檢所已經(jīng)開始啟動(dòng)的品種，當(dāng)然歡迎相應(yīng)企業(yè)提供相應(yīng)的研究資料或參考文獻(xiàn)，但對(duì)于尚未開展的品種，由于各地藥檢所工作任務(wù)已十分繁重，是否還有精力和時(shí)間去不定期地審核企業(yè)上報(bào)的其他品種的檢測標(biāo)準(zhǔn)和試驗(yàn)方法，確實(shí)值得商榷。

另外，企業(yè)在做這些標(biāo)準(zhǔn)制定的時(shí)候是否能夠做到客觀、公正是其中的關(guān)鍵所在，這也是很多企業(yè)對(duì)此的擔(dān)心，但好在有藥檢所的檢測方法與試驗(yàn)數(shù)據(jù)把關(guān)。

企業(yè)以盈利為目的的本質(zhì)決定了這種擔(dān)心不無道理。據(jù)了解，一家工業(yè)位列百強(qiáng)的制藥企業(yè)曾經(jīng)計(jì)劃在預(yù)先完成自身產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)的的工作后，希望能夠和當(dāng)?shù)厮帣z所合作，承接一些其他公司開展一致性評(píng)價(jià)的業(yè)務(wù)。盡管這種思路被當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門否決，但是以小見大，“一些企業(yè)對(duì)此還是頗費(fèi)了一番心思的”。

另一個(gè)讓企業(yè)“花心思”的地方是，通過仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的藥品是否會(huì)得到一些政策上的傾斜，實(shí)踐《工作方案》中寫到的“在招標(biāo)、定價(jià)和醫(yī)保報(bào)銷方面出臺(tái)鼓勵(lì)措施”。

一個(gè)好消息是，廣東省物價(jià)局印發(fā)了《關(guān)于藥品差別定價(jià)的管理辦法的通知》，其中將獲得新版GMP認(rèn)證，并通過與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品，列為能夠申請(qǐng)差別定價(jià)的條件之一。

按照《工作方案》中制定的計(jì)劃，仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)從2012年開展調(diào)研等前期準(zhǔn)備工作到2020年全面完成基本藥物質(zhì)量一致性審查，并開展其他臨床常用品種質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，將至少歷經(jīng)8年的時(shí)間。現(xiàn)在首批進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)品種的標(biāo)準(zhǔn)仍未公布，因此討論其前后標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行力度是否統(tǒng)一為時(shí)尚早。不過對(duì)一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)展，業(yè)內(nèi)的評(píng)價(jià)是“速度緩慢”，而未來的執(zhí)行情況如何，我們也只能“拭目以待”。