繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變研究進(jìn)展

郎 悅 梁慶成 史曉東 叢 林 聶雪丹 于紅梅

神經(jīng)系統(tǒng)一旦發(fā)生局灶損害后，常常在遠(yuǎn)離原始病灶部位出現(xiàn)功能或結(jié)構(gòu)改變，研究者將其稱為繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變（remote change／secondary change）。這種現(xiàn)象常出現(xiàn)于缺血性腦卒中或其它局灶性腦損傷中。它的存在是經(jīng)典的“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”概念的一種體現(xiàn)。關(guān)注這種現(xiàn)象將有助于明確神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的傳導(dǎo)方式，并可能改變對腦卒中等局灶性腦損傷疾病診療的認(rèn)識。

1 背景概述

1906年，Von Monakow 首次報(bào)道了腦組織發(fā)生局灶性損傷后在與原始病灶相連但距離較遠(yuǎn)的部位出現(xiàn)功能抑制的現(xiàn)象，并將其稱為遠(yuǎn)隔機(jī)能障礙（diaschisis），不過該報(bào)道并未得到廣泛重視［1］。直到1983年Forno等首次報(bào)道了原始病灶遠(yuǎn)隔部位的病理學(xué)改變：基底節(jié)區(qū)梗死的動物其同側(cè)黑質(zhì)存在神經(jīng)元缺失［2］；隨后，陸續(xù)有動物實(shí)驗(yàn)和人體標(biāo)本研究表明，大腦中動脈供血區(qū)皮層梗死后在同側(cè)梅內(nèi)特基底核、丘腦、黑質(zhì)及對側(cè)大腦半球存在著神經(jīng)元損傷和軸突變性，這種繼發(fā)于原發(fā)缺血病灶的遠(yuǎn)隔部位損害才逐漸引起了研究者們的關(guān)注。隨著研究的開展，已有神經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)和電生理檢查等多方面證據(jù)支持這種現(xiàn)象的存在，而腦卒中患者康復(fù)效果不理想可能也與該現(xiàn)象有關(guān)。目前，國內(nèi)外研究者將該現(xiàn)象稱為“繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變”。

2 繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變的形態(tài)學(xué)及影像學(xué)證據(jù)

目前已有神經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)和電生理檢查等多方面證據(jù)支持繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變現(xiàn)象的存在。1990年Lizuka等通過FINK－HEMER銀染法證實(shí)，在大腦中動脈梗死模型（occlusion of the middle cerebral artery model，MCAO 模型）造模后1周在丘腦存在細(xì)胞核及核周體萎縮、層粘連蛋白的抗體免疫反應(yīng)下降以及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的異常反應(yīng)現(xiàn)象，證明在MCAO 模型的非大腦中動脈供血區(qū)出現(xiàn)了病理改變［3］。其后，Tamura等多位研究者應(yīng)用CT、MRI、PET 等影像學(xué)手段發(fā)現(xiàn)部分大腦中動脈閉塞患者在丘腦、黑質(zhì)等部位存在異常改變［4］。2001年Colson等應(yīng)用電生理檢測手段腦電圖亦證明繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變的存在［5］。近年來，彌散張量成像技術(shù)（DTI）亦被應(yīng)用于繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變的研究－－已有多個研究報(bào)道大腦中動脈閉塞患者病后4周在丘腦、黑質(zhì)、錐體束等部位存在彌散各向異性（fractionalanisotmpy，F(xiàn)A）值異常，且這種異常程度會隨時間延長而逐漸加重，并可能會阻礙患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。以上均說明繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變現(xiàn)象的存在。

3 繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變發(fā)生機(jī)制

3.1 軸突變性

軸突變性是誘發(fā)遠(yuǎn)隔改變的原因之一。多數(shù)神經(jīng)元之間存在著軸突作為聯(lián)絡(luò)纖維，局部病灶損傷波及到病灶處毗鄰的軸突，導(dǎo)致軸突發(fā)生變性引起遠(yuǎn)端神經(jīng)胞體受損。如Lizuka H 等描述，丘腦投射至皮層的軸突變性先于神經(jīng)元損傷出現(xiàn)，表明軸突變性是遠(yuǎn)隔改變的原因之一［3］。軸突變性的方式因軸突的投射方向不同而呈逆行性或順行性變性。在丘腦腹后核軸突變性形式為逆行性變性；在丘腦網(wǎng)狀核則為順行性變性［6］。受到原始病灶損傷的波及是軸突變性的明確原因之一，是否有其他因素的存在有待探究。Wang等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位存在阻礙軸突再生的軸突生長抑制因子，參與遠(yuǎn)隔部位繼發(fā)性病變［7］。

3.2 神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)失衡

神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，局部病損引起此類遞質(zhì)釋放異常，導(dǎo)致下位神經(jīng)元受到興奮性毒性損害：Redecker等發(fā)現(xiàn)，興奮性遞質(zhì)受體N－甲基－D－天冬氨酸（N－methyl－D－aspartate，NMDA）受體拮抗劑MK－801能預(yù)防腦梗死后繼發(fā)性皮質(zhì)損害［8］；Zuhayra等發(fā)現(xiàn)，吡格列酮（具有保護(hù)初級皮層神經(jīng)元抵抗興奮性毒性和氧化性損傷的作用）通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ），能夠防止MCAO 模型中黑質(zhì)的神經(jīng)突缺失，支持受谷氨酸和6－羥基多巴胺作用的黑質(zhì)神經(jīng)元建立突觸網(wǎng)絡(luò)［9］。

3.3 炎癥反應(yīng)

在發(fā)生遠(yuǎn)隔損害的部位可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫活性細(xì)胞的聚集、增殖及TNF－α、IL－6 等炎性因子的表達(dá)改變。Loos等在MCAO 模型中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位TNF－α表達(dá)上調(diào)及神經(jīng)系統(tǒng)炎性細(xì)胞激活先于神經(jīng)元變性出現(xiàn)［10］。Block等在紋狀體興奮性毒性損傷模型中也發(fā)現(xiàn)同樣現(xiàn)象，且應(yīng)用TNF－α抑制劑咯利普蘭能夠同MK801同等程度地減輕（與溶劑組相比可減少TNF－α 陽性神經(jīng)元達(dá)30%）神經(jīng)損害［11］。因此，炎癥反應(yīng)可能是損害的原因之一。此外，Viscomi等證實(shí)在小腦半球離斷后，在腦橋和橄欖體亦存在炎性改變和神經(jīng)元的變性［12］。以上均說明炎性反應(yīng)與繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變密切相關(guān)。

產(chǎn)生炎性反應(yīng)的原因及其在遠(yuǎn)隔損害中的作用機(jī)制尚不明確。根據(jù)Loos等報(bào)道，逆行性變性的炎性反應(yīng)較順行性變性活躍，而TNF－α 表達(dá)上調(diào)可能與神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)［10］；TNF－α可能通過以下三種方式促進(jìn)遠(yuǎn)隔改變：（1）與谷氨酸鹽、NO 合酶等致神經(jīng)興奮性毒性的物質(zhì)協(xié)同作用；（2）刺激凋亡通路；（3）抑制胰島素樣受體產(chǎn)生的生存信號。

IL－6被認(rèn)為有可能是遠(yuǎn)隔損害的保護(hù)性物質(zhì)，因其在SNR 的表達(dá)量與神經(jīng)元損傷數(shù)量成反比［13］，但具體機(jī)制尚不明確。

3.4 Aβ沉積

丘腦的繼發(fā)性遠(yuǎn)隔損害與Aβ沉積有關(guān)。Van Groen等發(fā)現(xiàn)在MCAO 模型中丘腦會出現(xiàn)Aβ（β淀粉樣蛋白）的蓄積［14］；Zhang等通過使用γ－分泌酶抑制劑DAPT 減少β－淀粉樣蛋白沉積，發(fā)現(xiàn)丘腦損害得到減輕［15］，進(jìn)一步說明了Aβ沉積與丘腦繼發(fā)性損害具有相關(guān)性。

3.5 其它

神經(jīng)營養(yǎng)因子能夠?yàn)樯窠?jīng)細(xì)胞的生存提供必要的支持。熊麗等根據(jù)目前的研究推斷大腦中動脈閉塞后繼發(fā)的丘腦萎縮可能與神經(jīng)營養(yǎng)障礙有關(guān)［16］。Watanabe 等發(fā)現(xiàn)在MCAO 后的第3 d在梗死同側(cè)丘腦發(fā)現(xiàn)鈣離子的蓄積并持續(xù)達(dá)1個月［17］。說明繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變可能與Ca2＋失衡有關(guān)。

4 改善繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變的手段

目前為止，有關(guān)繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變的治療手段仍在探索中。Viscomi等將對急性中風(fēng)患者具有神經(jīng)保護(hù)作用的米諾環(huán)素試驗(yàn)于小腦遠(yuǎn)隔細(xì)胞死亡的模型，發(fā)現(xiàn)其能夠完全抑制小腦系統(tǒng)內(nèi)遠(yuǎn)隔部位的小膠質(zhì)細(xì)胞活性，但并不能夠改善神經(jīng)細(xì)胞死亡率［18］；相反的，能夠調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞和IL－1β 活性的糖皮質(zhì)激素琥珀酸鈉甲基強(qiáng)的松龍（methylprednisolone sodium succinate，MPSS）在減少神經(jīng)元死亡方面有效［19］。這意味著減少膠質(zhì)細(xì)胞參加的炎癥反應(yīng)可能是探索治療方法的一個方向。不過MPSS對星形細(xì)胞和IL－1β的抑制是暫時的。不管MPSS的治療時間如何，一旦治療停止，星形細(xì)胞和IL－1β的活性即恢復(fù)并伴隨一個新的神經(jīng)細(xì)胞缺失高峰。這個情況是所有以抗炎機(jī)制治療遠(yuǎn)隔損害的方法所面臨的主要問題。不過，Li等發(fā)現(xiàn)在繼發(fā)性損害的丘腦腹后核處存在新生神經(jīng)細(xì)胞和血管，表明遠(yuǎn)隔部位的損傷有恢復(fù)的可能［20］。

5 展 望

隨著研究者們對繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變認(rèn)識的加深，及早地發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位的改變并給予治療已成為該問題研究中的重要著眼點(diǎn)。在缺血性腦卒中為首的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變病程遷延，關(guān)系到患者的功能康復(fù)。雖然部分實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示阻斷遠(yuǎn)隔改變病理過程可以減輕其損害，但尚無可應(yīng)用于臨床的藥物研制成功。不過相信，隨著有關(guān)研究的擴(kuò)展和深入，對繼發(fā)性遠(yuǎn)隔改變認(rèn)識將更加充分，同時也勢必對完善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和缺血性腦卒中的認(rèn)識產(chǎn)生推動作用。

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