抗抑郁藥對老年性癡呆治療作用的研究進展

郝夢薇 任慶國

老年性癡呆（Alzheimer’s disease，AD）是一種以認知功能全面衰退、伴發精神行為障礙、日常生活能力最終喪失為臨床表現的神經退行性疾病。它也是最常見的癡呆類型，約占癡呆總數的60%～80%。老年性癡呆目前病因及發病機制不清，尚無有效的治療手段。近年來，抗抑郁藥物一直應用于伴有抑郁癥狀的老年性癡呆患者，本研究將對抗抑郁藥物在老年性癡呆治療中非情緒調節方面發揮的作用，特別是針對細胞凋亡的影響方面做一簡要綜述。

1 老年性癡呆與抑郁癥

老年性癡呆是最為常見的一種癡呆類型。其主要臨床表現是進行性的認知功能下降，并伴有語言、識別以及執行功能的障礙。除了認知功能的損害，患者還經常表現一系列的神經精神癥狀，包括抑郁、焦慮以及精神錯亂等［1］。老年性癡呆患者的解剖病理改變主要表現在海馬、前額、顳葉區域顯著的萎縮性改變。這種改變繼發于神經元以及突觸的大量丟失。老年性癡呆患者大腦中最主要的組織病理學特征是Aβ斑塊、神經纖維纏結（Neurofibrillarytangles，NFT）及神經元的大量丟失。抑郁癥是一種包括情緒低落、快感缺乏等情緒問題并伴隨軀體癥狀和認知功能失調的神經精神綜合征。其主要的病理特點有下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸的失調、單胺能神經遞質失調。

老年性癡呆與抑郁癥之間存在著千絲萬縷的聯系。在臨床癥狀方面老年性癡呆患者常表現為伴隨認知功能下降的精神癥狀。超過60%的老年性癡呆患者具有抑郁的癥狀，如情緒低落、社會活動能力減低、為人冷漠及自殺傾向。有研究表明抑郁癥狀也可以使患者隨后發展成為癡呆的風險增高。最近的一些研究也證實了這種聯系的普遍性［2～4］。在病理和生化特征方面老年性癡呆和抑郁癥亦關系密切。首先，老年性癡呆患者大腦中的神經退行性病變導致海馬、藍斑及腦干中縫核中單胺水平的下降，這些區域也正是抑郁癥病理改變的區域。老年性癡呆患者大腦中的神經退行性病變也會擾亂CRH 信號；另一方面，繼發于HPA 軸失調的高水平CRH 和皮質醇也被認為使發展為老年性癡呆的危險性增高；其次，神經元丟失在老年性癡呆和抑郁癥中都扮演著重要的角色。神經元的大量丟失是老年性癡呆患者大腦中最主要的組織病理學特征。盡管在抑郁癥中大量的神經元丟失還沒有被觀察到，一些實驗已經觀察到在抑郁癥動物模型中促凋亡標志的升高以及抗凋亡標志的下降。抑郁癥患者大腦尸檢的結果也發現細胞外相關激酶1／2的減少，這種激酶對于神經可塑性及細胞存活有著重要意義；再次，兩種疾病的病理和生化改變中都涉及神經營養因子。神經營養因子對于神經元的存活非常必要。神經營養因子的減少導致神經發生的減少以及神經可塑性的損害。在老年性癡呆中神經營養因子BDNF 信號涉及于海馬神經元中淀粉樣蛋白生成途徑，BDNF 的破壞導致細胞凋亡的激活，而受神經營養因子影響的神經再生以及神經可塑性在抑郁癥的發展以及抗抑郁藥的分子機制中都有著重要的作用；最后，在抑郁癥及老年性癡呆患者中都發現了中樞神經系統或血小板中五羥色胺功能的下降，這表明五羥色胺系統可能同時涉及這兩種情況。

無論從臨床表現、發病的病理基礎，還是生化機制等多方面都可以看出，老年性癡呆與抑郁癥之間有著密切的聯系，二者具有一定的共病基礎。

2 抗抑郁藥在老年性癡呆中的應用

目前抗抑郁藥物主要根據抑郁癥的單胺假說研制。依據對于大腦有機胺類的作用抗抑郁藥主要分為五大類型，即非選擇性單胺再攝取抑制劑（NSRI）、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）以及不典型抗抑郁藥。

目前研究認為，部分抗抑郁藥可能調節并影響老年性癡呆的病程。其可能機制主要有（1）抗抑郁藥可以促進神經元再生。包括SNRIs、SSRIs、MAOIs及不典型抗抑郁藥中都發現了這種作用，其作用具體包括促進神經元增殖率和新生神經元存活率的增高［5］。抗抑郁藥這種作用的潛在機制與神經營養因子如纖維原細胞生長因子－2、胰島素樣生長因子－1（IGF－1）以及腦源性神經營養因子（BDNF）增多有關［6］；（2）抗抑郁藥提升學習和記憶水平。動物研究報道，抗抑郁藥的長期干預可以使齒狀回的長時程電位（LTP）增長，這種作用類似于電磁刺激［7，8］的作用；（3）抗抑郁藥調節NMDA受體功能。很多實驗支持NMDA 刺激的不足是抑郁癥和老年性癡呆共同的病理生理基礎，一些實驗證明長期抗抑郁藥治療可以調節特殊NMDA 受體亞單位并且最終影響NMDA 受體功能，從而影響老年性癡呆進展［9］；（4）、抗抑郁藥對五羥色胺的調節作用。目前普遍認為神經元的死亡和突觸功能失調是由于五羥色胺信號途徑被激活能力的下降導致，因此五羥色胺信號途徑被認為參與老年性癡呆病理發展［10］。尸檢老年性癡呆患者大腦結果表明存在五羥色胺含量及其代謝能力的減弱，提示抗抑郁藥物可能通過對五羥色胺信號途徑的調節作用影響AD 的發展。

總之，越來越多的臨床證據表明，抗抑郁藥物可能通過多途徑影響老年性癡呆的發病，同時由于細胞凋亡在包括老年性癡呆在內的多種疾病中均發揮重要的作用，部分學者將研究的焦點放在了抗抑郁藥物對細胞凋亡的影響方面，并取得了一定的成果。

3 抗抑郁藥物在老年性癡呆中對細胞凋亡的影響

目前認為，細胞凋亡在老年性癡呆的發病過程中起重要的作用。首先，在老年性癡呆患者的大腦中TUNEL 染色陽性的細胞數和激活的caspase－3要高于同年齡對照組；其次，在轉突變的淀粉樣蛋白（APP）基因的細胞中Aβ水平升高，同時DNA 片段化增多，并且在原代神經元或者細胞株培養基中加入Aβ可以導致細胞凋亡，除了Aβ的自身毒性作用外，Aβ誘導的氧化應激可能在其中也起重要作用；再次，在對SY5Y 神經瘤細胞凋亡誘導的過程中觀察到tau蛋白的過度磷酸化，而caspase－12敲除小鼠可對抗過量Aβ引起的細胞凋亡。從這些研究中可推測細胞凋亡的確在老年性癡呆中有著重要地位，且Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化可能是細胞凋亡的原因。

然而，研究結果并不一致，有研究發現Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化非但不引起細胞凋亡，可能還有對抗細胞凋亡的作用。大量老年性癡呆尸檢標本的研究顯示老年性癡呆患者神經細胞數量沒有明顯減少，只是神經元的神經纖維消失。另外，在原代神經元或細胞株培養基中加Aβ不引起細胞凋亡，且亞毒性劑量的Aβ可以增加抗凋亡蛋白Bcl－xL的表達，對抗氧自由基對神經元的損傷。在SY5Y 細胞中抑制細胞凋亡可導致tau蛋白的持續過度磷酸化，在大鼠大腦持續激活GSK－3可導致tau蛋白的持續磷酸化，但同時沒有觀察到明顯的細胞凋亡［11］。

一些學者提出了老年性癡呆中的細胞“凋亡逃避”現象：在老年性癡呆的某一個階段或整個病程中可能的確有細胞凋亡的啟動，然而大部分細胞中這種啟動的凋亡反應通過信號轉導途徑的交叉對話，使細胞逃避凋亡而進入其他代謝過程。

盡管實驗結果存在不一致，但目前觀點傾向認為細胞凋亡在老年性癡呆的發病過程中發揮重要作用，很多學者在抗抑郁藥物防治老年性癡呆中的細胞凋亡方面展開了研究。Wang等研究發現，抗抑郁藥物Rolipram 可以通過影響cAMP／CREB信號通路來減少神經元的炎癥以及凋亡，并可以逆轉Aβ誘導的記憶損害［12］。Rizk等發現長期系統性的使用選擇性α2－腎上腺受體拮抗劑dexefaroxan治療小鼠，可以通過減少凋亡而使海馬新生的神經元存活更長的時間，從而達到改善老年性癡呆癥狀的目的［13］。雷沙吉蘭是一種選擇性可逆的單胺氧化酶B 抑制劑，將氨基甲酸酯部分引入雷沙吉蘭形成的新的復合物TV3326。這種復合物因可以提高腦內五羥色胺水平而有抗焦慮作用。同時研究發現，TV3326可以抑制膽堿酯酶、對抗細胞凋亡來治療AD。此外，TV3326明顯降低凋亡誘導的holo－APP的水平，并且刺激非淀粉樣變的可溶的APP的釋放［14，15］。

綜上所述，抑郁癥與老年性癡呆之間存在極其密切的關系，盡管目前尚缺乏更多的實驗結果說明抗抑郁藥物在老年性癡呆患者中非情緒障礙中的作用，但從目前的已有的證據來看，我們有理由相信在不久的將來，抗抑郁藥物將在老年性癡呆治療中發揮更多的作用。

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