關于抗病毒與抗肝纖維化治療并重的理念

施維群

浙江中醫藥大學附屬第二醫院·浙江省新華醫院 (浙江杭州，310005)

近幾十年來，中西醫結合治療肝病的臨床探索方興未艾。治療肝病的方法和技術有了長足的進步，如針對乙型或丙型肝炎的抗病毒療法、β-阻滯劑預防出血、內鏡治療和肝移植技術等日新月異，但一些流行病學統計則顯示［1～3］，這些醫療技術的進步雖能有效解決部分肝臟疾病，但卻無法有效阻止肝纖維化的發生、進展，肝硬化的并發癥和病死率仍居高不下。

中華醫學會2005和2010版《慢性乙型肝炎防治指南》［4，5］都指出慢性乙型肝炎 (CHB)治療的總體目標:最大限度地長期抑制或者消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長生活時間。2004年中華醫學會制訂的《丙型肝炎防治指南》［6］也指出:通過抗病毒治療，清除體內的丙型肝炎病毒，或持續抑制體內丙型肝炎病毒的復制，以根本改善或減輕肝臟損害，阻止其進展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者的生活質量。指南制定的總體目標是十分切合實際的、科學的，因為迄今為止抗病毒治療能夠在一定程度上抑制病毒復制，促使肝病緩解。但是干擾素和各種核苷 (酸)類似物，并未能解決所有存在的問題［7］。HBeAg甚至HBsAg血清轉換不等同于治愈CHB，即使在急性乙型肝炎恢復期的HBsAg轉陰患者中，也仍有50%左右其血清中存在HBV DNA;經抗病毒治療的HBsAg陽性轉為陰性的患者中，血清和肝內存在HBV DNA的不在少數［8］。從目前資料來看［9］:HBsAg陰轉而HBV DNA仍呈陽性的原因包括:①病毒變異;②檢測技術問題;③病毒動力學的改變和免疫功能變化;④病毒整合在肝組織中;⑤外源因素如合并其他肝炎病毒感染等。更有不少肝硬化的患者經治后肝功能恢復正常，病毒學轉陰，仍有并發門脈高壓等。研究發現在對照組與干擾素治療組之間，肝硬化并發癥的發生率差異無顯著性意義［10］。

對于CHB患者生化學正常、血清HBV DNA轉陰而肝纖維化持續進展的原因有以下幾點共識。

1 病毒因素

HBV DNA的復制過程，是在肝細胞內以cccDNA作為復制的原始模板，由于其半衰期長，不易自然降解，故抗病毒藥物對cccDNA無作用。HBV除了存在于肝細胞，目前已證實還可以存在于膽管、胰腺、淋巴細胞甚至腦組織等處并復制，而抗病毒藥物卻很難到達這些部位。不少患者往往有數十年慢性HBV感染史，此種感染使得肝臟經受慢性損害或病毒在肝組織內整合，導致肝硬化和肝癌。

2 宿主因素

我國乙型肝炎病例多來自于母嬰垂直傳播，嬰幼兒機體免疫系統發育不健全，感染了HBV后，機體無法識別病毒，病毒逐漸和肝細胞發生整合，成為高免疫耐受狀態的慢性病毒攜帶者。這一類在我國占感染人群90%以上的轉氨酶正常的HBV攜帶者，并無抗病毒治療的指征，亦無有效的抗病毒治療方法(無論是α干擾素還是核苷類似物，都把轉氨酶升高作為治療的重要指征)。然而事實上，轉氨酶正常不一定代表肝臟組織結構正常，很多研究發現轉氨酶正常的CHB患者肝組織學檢查有輕度炎癥改變，其后發生肝硬化和肝癌者并不少見，而臨床上肝硬化和肝細胞癌患者在病史中也不一定有轉氨酶升高。

3 其他因素

即使是接受抗病毒治療中的患者，也存在不少未卜因素，個體對藥物的敏感程度，對治療醫囑的理解或遵從度，一些并發疾病對治療的干擾或影響等等，都是值得關注并引起高度重視的。藥物治療過程中出現副反應而迫不得已中斷治療的病例也多有報道，其中以干擾素治療的CHB和丙型肝炎多見。

肝纖維化是各種慢性肝病發展的共同途徑，也是肝硬化發展的必經之路。CHB的發展過程與纖維結締組織的增生有密切關系，肝內細胞外基質 (ECM)進行性增加，膠原組織大量形成，形成纖維間隔，肝血循環障礙，肝細胞變性壞死，再生肝結節形成，形成不可逆轉的肝硬化。阻斷肝纖維化的形成和發展，就是防止疾病向肝硬化發展的必然環節。肝星狀細胞(hepatic stellate cells，HSC)活化是肝纖維化的核心機制，HSC活化存在兩條途徑:一是由病因刺激損傷的肝細胞、Kupffer細胞和內皮細胞等合成分泌一系列細胞因子，激活HSC合成ECM成分的“旁分泌途徑”;二是HSC活化后合成各種細胞因子，自我進一步激活的“自分泌途徑”，而自分泌途徑一旦開放，即使沒有病因的進一步刺激，肝纖維化仍然能夠主動進展。因此原發病治療去除病因并不能夠替代抗肝纖維化治療。

其他肝病也同樣面臨著去除病因的嚴峻問題，許多肝病在病因得到解決后仍有炎癥和纖維化繼續發展，這也就需要考慮進一步抗肝纖維化治療。有關CHB抗病毒治療的研究發現，肝纖維化存在時干擾素的藥效發揮往往受限;而肝纖維化進展速度較快的患者用拉米夫定治療后YMDD變異較快出現，這種現象與肝竇毛細血管化有關。只有通過抗肝纖維化改善肝臟內的微循環，使血液中的抗病毒藥物成分更多更好地與肝細胞接觸，才能充分發揮藥效。提示抗病毒和抗肝纖維化聯合應用，事半功倍。

根據HSC活化的機理，抗肝纖維化治療應該包括:治療原發病防止肝臟受到進一步損傷;通過減輕肝細胞炎癥避免刺激HSC活化;下調HSC的活化功能;刺激HSC的凋亡;增加ECM的降解。王寶恩教授曾說:許多人把注意力集中到抗病毒治療上，他們的理解與認識是:對于CHB患者抗病毒是基礎、主要的、或者說是唯一的治療，而包括抗纖維化的其他綜合治療可有可無。在這種情況下抗肝纖維化治療還有必要嗎?答案是很有必要!2008年的一項研究對298例HBsAg已被清除的患者進行中位隨訪時間8年的追蹤觀察，在第5年分析154例Fibroscan檢查的結果，發現其中呈明顯肝纖維化的發生率50歲以上為29.5%;50歲以下為7.9%。29例肝活檢的結果:44%表面抗體 (+)、100%HBV DNA(+)、79%ccc DNA(+)、34.6%肝纖維化、9例發展至失代償期、7例發展至肝細胞癌［11］。這就是為什么仍然需要抗肝纖維化的有力佐證。

逆轉肝纖維化成功的標志是:有效控制了炎癥反應，抑制介質對HSC的活化;調控HSC，減少ECM的基因轉錄;提高肝組織膠原酶活性及水平，促進膠原組織的溶解和吸收。但治療是一個相當漫長的過程，抗肝纖維化治療不可能一蹴而就。抗病毒治療與抗肝纖維化治療兩者之間不能夠互相替代，而是相輔相成、互相促進。抗肝纖維化治療能夠和抗病毒治療起協同作用，兩者相得益彰，既有利于病毒的抑制與清除，也有利于肝組織病理損傷的改善與修復，延緩或者阻止肝硬化的形成。應該說病因治療是抗纖維化的基礎，抗纖維化治療針對肝纖維化形成的病理過程。美國肝病學會創始人Hans Popper指出:“誰能阻止或延緩肝纖維化的發生，誰將能治療大多數慢性肝病。”這是對肝病界從事抗肝纖維化醫務工作者的鼓勵和鞭策。

中醫藥治療慢性肝炎有一定的優勢這是不爭的事實，但辨證論治的證型過多、可變因素可控性差、無法保證大樣本的相對均一、臨床療效判定和科研統計困難等仍難以盡顯其優勢。作為一種個體化、隨機化明顯的診療體系，辨證論治有賴于微觀辨證的研究、方藥篩選及機理探討與宏觀相結合。近十年來探討證型與病理組織、生化、免疫功能、細胞因子、血液流變學、微量元素和病毒動力學等有何內在聯系的研究十分活躍。不難預見，在治療肝纖維化、肝硬化方面，中醫藥業已顯現出得天獨厚的優勢和特色，把握好辨證論治的方法，加強對“病-證-效”的研究，將現代醫學抗病毒、保肝、抗炎癥反應、免疫調節、促進肝組織再生等多環節的干預、以及中醫清熱利濕、清熱解毒、清熱涼血、活血祛瘀和扶正化瘀等集為一體的治療方法，在防止慢性肝炎向肝纖維化、肝硬化甚至肝癌發展方面將大有可為。

［1］朱科倫，朱郇憫，曾文鋌，等.乙型肝炎流行病學的研究進展［J］.廣州醫藥，2010，41(4):1-2.

［2］陳文光.7119例慢性乙型肝炎的流行病學調查［J］.中華醫院感染學雜志，2010，20(5):655.

［3］楊西萍.乙型肝炎的流行病學研究［J］.廣西預防醫學，1999，5:44-45.

［4］中華醫學會肝病學分會，感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.實用肝臟病雜志，2006，9(1):8-18.

［5］中華醫學會肝病學分會，感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.實用肝臟病雜志，2011，14(2):81-89.

［6］中華醫學會肝病學分會，傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南 ［J］.臨床肝膽病雜志，2004，20(4):197-203.

［7］徐克成，危北海，姚希賢.慢性乙型肝炎的現代治療［J］.胃腸病學和肝病學雜志，1999，8(4):301-308.

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［10］MAN-FUNG YUEN，CHEE-KIN HUI，CHI-CHUNG CHENG，et al.Long-term follow-up of interferon alfa treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B infection:The effect on hepatitis B e antigen seroconversion and the development of cirrhosis-related complication［J］.Hepatology，2001，34(1):139-135.

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