慢性胰腺炎的抗氧化和抗纖維化藥物治療

孫笑天 廖專 李兆申

慢性胰腺炎的抗氧化和抗纖維化藥物治療

孫笑天 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是一種胰腺慢性進行性炎癥性疾病，以反復發作性腹痛、不可逆轉性胰腺形態學改變和胰腺內外分泌功能障礙為特征[1-2]。近些年來，我國CP的發病率逐年增高。按照病因分類，CP主要分為酒精性胰腺炎、膽源性胰腺炎、外傷性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎和遺傳性胰腺炎等[3-4]。CP病程較長，且具有反復發作、逐漸加重的特點，在很大程度上影響了患者的生活質量，部分患者甚至可進展為胰腺癌[5]。胰腺纖維化是CP最關鍵的組織病理學特征之一，也是引起胰腺組織功能障礙的重要原因。因此，對CP患者進行適當的抗氧化和抗纖維化藥物治療對于改善其預后、提高其生活質量有十分重要的意義，同時也有益于探明胰腺纖維化的機制，進而找到新的治療藥物，從根本上改變CP的預后。

目前胰腺纖維化的產生機制仍不清楚，因此，抗纖維化藥物治療的確切作用機制和療效并沒有得到很好地闡釋。此外，抗氧化劑對CP的治療價值也沒有得到很好地證實。但是，近年來，對抗氧化和抗纖維化藥物治療CP方面有了一些新認識，這將對今后進一步指導CP患者的臨床用藥以及從多環節、多角度啟發探求CP治療的新藥物和新方法具有承前啟后的作用。故本文就目前已知對CP具有抗氧化和抗纖維化治療作用的藥物及其作用機制做一綜述。

一、慢性胰腺炎的抗氧化治療

氧化應激是CP胰腺損傷的一個重要原因，它是指機體活性氧的生成增加和(或)清除活性氧的能力下降。活性氧可以影響胰腺腺泡細胞線粒體的正常功能，最終導致細胞死亡[6]。胰腺星形細胞(pancreatic stellate cell, PSC)在活性氧的誘導下活化，也是胰腺纖維化的一個重要機制[7]。因此，抗氧化劑不僅可以減輕胰腺本身的損傷，而且同時具有一定的抗纖維化作用。目前，臨床上常用的抗氧化劑有維生素E(生育酚)、維生素C、胡蘿卜素、甲硫氨酸和有機硒等。動物實驗已證實維生素E可以降低CP大鼠體內的氧化應激水平，同時降低轉化生長因子-β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1)mRNA的表達，從而減輕胰腺組織的炎癥反應和降低纖維化程度[8]。另外，番茄紅素類屬于類胡蘿卜素類，是一種很強的抗氧化劑，具有極強的自由基清除能力。它是已知的自然界中最強的抗氧化劑，其抗氧化作用是β-胡蘿卜素的2倍、維生素E的100倍。因此，在清除自由基方面，番茄紅素的作用遠遠強于β-胡蘿卜素。有動物實驗已經證實它可抑制雨蛙素誘導急性胰腺炎時胰腺腺泡細胞NF-κB的活化和IL-1的表達[9]，而NF-κB的活化和IL-1的表達在胰腺纖維化中發揮很重要的作用。盡管番茄紅素具有較好的臨床應用前景，然而，番茄紅素的抗氧化和抗纖維化作用對于治療CP的臨床療效尚無報道。

此外，很多中藥及中藥提取物也具有抗氧化作用，如黃芪、丹酚酸B等。這些藥物也逐漸應用于CP的治療，其作用機制主要與其清除自由基、降低超氧化物歧化酶活性等有關，而具體機制及其相關的分子信號通路仍需進一步深入研究。新近研究證實，具有抗氧化作用的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallte, EGCG)能夠抑制TGF-β1的表達，同時調節Smad信號通路，從多水平阻止TGF-β1誘導胰腺纖維化的發生。

二、慢性胰腺炎的抗纖維化治療

胰腺纖維化是CP的重要病理改變和導致胰腺功能障礙的重要原因。PSC的活化被認為是胰腺纖維化的重要壞節，因此，現行的很多抗纖維化的治療靶點基本都是基于PSC以及相關細胞因子如TGF-β1等。肝纖維化和腎纖維化的研究和治療目前比較成熟，這為胰腺纖維化的研究提供了重要的參考。現按藥物作用機制的不同，將現行可用于治療CP的抗纖維化藥物歸類如下。

1．血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensinⅠconverting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker, ARB)和四肽N-乙酰-絲-天-賴-脯(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, AcSDKP)：有研究證實，腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)激活和血管緊張素Ⅱ的產生與組織纖維化密切相關。血管緊張素Ⅱ可以通過誘導MAPKsase促進細胞外基質(extracellular matrix, ECM)沉積和膠原合成。另外，血管緊張素Ⅱ也可以增加促纖維化因子的表達，如TGF-β1。AcSDKP是最近發現的抗纖維化因子，它可以抑制Smad2磷酸化從而發揮抗纖維化的作用。由于它在血管緊張素轉化酶的作用下發生水解而失活，正常狀態下血漿中AcSDKP的含量很低[10]。動物實驗發現，AcSDKP可以抑制人腎臟系膜細胞和成纖維細胞的增殖，還可以抑制小鼠心臟成纖維細胞中膠原的沉積[11-12]。ARB，如洛沙坦，可以阻斷血管緊張素Ⅱ受體發揮抗纖維化作用[13]。目前，ACEI、ARB已成熟應用于心臟纖維化治療，而ACEI、ARB和AcSDKP在胰腺纖維化具有良好的臨床應用前景。

2．過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptorγLigands，PPAR-γ)激動劑：有研究報道，噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)，如西格列酮，可以抑制體內PSC的活化[14]。動物實驗證實TZD可以激活PPAR-γ，PPAR-γ過度表達能夠抑制PSC增生和減少膠原的合成，達到延緩CP進展的目的。

3．內皮素(endothelin, ET)受體拮抗劑：體外培養發現PSC細胞表面同時表達ET-1和ET受體。PSC可以自分泌ET，ET可以激活PSC。波生坦是一種雙重內皮素受體拮抗劑，具有對ET受體的親和作用。Fitzner等[15]發現，加入波生坦培養后，PSC分泌ET減少，進而抑制膠原合成，降低α-SMA和結締組織生長因子的表達水平。但是，波生坦在體內抗纖維化的效果有待證實。

4．NF-κB抑制劑：棕櫚酸甲酯可以通過降低氧化應激、抑制NF-κB和一系列前炎癥因子的表達，發揮保護肝臟和抗纖維化的作用[16]。它的抗纖維化作用無明顯器官特異性。另外，番茄紅素也可以抑制NF-κB的活化。由此推測棕櫚酸甲酯、番茄紅素可能也具有抑制胰腺纖維化的作用。

5．吡啶酮類：吡啶酮類，如吡非尼酮、氯非尼酮，可以抑制由血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、成纖維細胞生長因子(fbroblast growth factor，FGF)和TGF-β1誘導的成纖維細胞增生和膠原合成[17]。吡啶酮類在肺纖維化的研究較多，這也為探索抗胰腺纖維化治療藥物啟發了思路。

6．其他：可用治療CP的抗纖維化藥物還包括：(1)羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，如洛伐他汀，可以通過干擾Ras-Raf-ERK通路，抑制PSC活化。其抗纖維化作用尚無體內試驗證實[18]。(2)大黃素可保護胰腺腺泡細胞，減輕組織損傷；抑制成纖維細胞的增殖、活化，誘導其凋亡；拮抗致纖維化細胞因子及受體；調整ECM合成及降解，使ECM沉積減少[19]。(3)己酮可可堿(pentoxifylline, PTX)可通過減少細胞因子的釋放、抑制PSC活化，減輕胰腺纖維化的程度[20]。(4)干擾素а-2b可能通過減少胰腺組織內Ⅲ型膠原和纖維連接蛋白的合成起到治療胰腺纖維化的作用[21]。(5)柴胡桂枝湯包含桂枝、黃芩、人參、甘草、半夏、柴胡等中藥，它能夠抑制肝臟纖維化，有動物實驗也證實它也能抑制胰腺纖維化[22]。然而，柴胡桂枝湯對CP的治療療效現在仍無報道。

近些年來，CP抗氧化和抗纖維化治療有了很大的發展，出現了一些新藥物的應用，但是相比而言，這方面的研究仍亟待加強，相信隨著研究的不斷深入和技術平臺的不斷更新，在不久的將來，CP的抗氧化和抗纖維化治療有可能大大地改變患者的預后。

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2012-08-12)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.04.025

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

李兆申，Email：zhsli@81890.net