抗結核藥物性肝損傷的臨床特點

肖和平 顧瑾

抗結核藥物最常見的不良反應為藥物性肝損傷（drug－induced liver injury，DILI），國內外均有文獻報道，抗腫瘤藥物與抗結核藥物為DILI的最常見因素［1－2］。不同國家報告的抗結核藥物性肝損傷發生率從2．0%～30．0%不等。西方國家較低，美國＜1%，英國4%，巴塞羅那3．3%，土耳其為0．8%～18%［3－5］。在我國，抗結核藥物性肝損傷發生率較高，為8%～30%，這種差異可能與種族、社會經濟狀況、地理位置及研究者對DILI的診斷標準、病毒性肝炎的流行等因素相關。抗結核藥物所致DILI的臨床表現多樣，對于醫師來說，如何正確地判斷DILI的發生和發展，及時治療DILI是非常關鍵的。

一、抗結核藥物性肝損傷的定義和高危因素

抗結核藥物性肝損傷是指在抗結核藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及其代謝產物的超敏反應所致的病理過程。血清生化檢測顯示：血清丙氨酸轉氨酶（ALT）＞2倍正常值上限（ULN）或結合膽紅素（CB）＞2ULN；或血清天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TB）同時升高，且至少1項＞2ULN。有研究表明，年老、兒童、消瘦、低蛋白血癥、肺部病灶嚴重、血行播散性肺結核、合并肝炎病毒感染是發生抗結核藥物性肝損傷的高危因素［6－10］，有肝臟基礎疾病者尤為獨立危險因素之一，HIV感染是否為高危因素尚存在爭議。

二、抗結核藥物導致肝損傷的概況

WHO推薦的第1～5組抗結核藥物引起DILI的頻率不同。DILI發生率高的藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等，DILI發生率低的藥物有乙胺丁醇和氟喹諾酮類等。氨基糖苷類藥物、卷曲霉素、環絲氨酸、利奈唑胺等罕有導致DILI的文獻報道。異煙肼常單獨用于結核分枝桿菌感染的預防性治療，其中0．5%的患者血清轉氨酶會顯著升高［11］；單用利福平的患者中，1．2%出現DILI［12］。多種抗結核藥物合用的DILI發生率明顯高于單藥應用。一項納入3007例肺結核患者的研究發現，利福平＋異煙肼治療的患者DILI的發生率為0．8%，加用吡嗪酰胺后該比例增至2．8%，提示利福平＋異煙肼＋吡嗪酰胺三聯用藥可增加DILI的發生風險［13］。第5組藥物所致DILI也不容忽視。阿莫西林／克拉維酸鉀可導致DILI［14］，并且因為其癥狀隱匿，早期診斷十分困難，有的患者最終發展為嚴重不良反應而需要住院治療。新大環內酯類藥物，如克拉霉素、阿奇霉素等，也會引發DILI，通常發生在使用2周后，但各家報道不一，總體來說發生率低，導致嚴重不良反應的可能性甚小。

三、抗結核藥物性肝損傷的臨床分型和臨床表現

抗結核藥物所致DILI可以表現為目前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占報告患者例數的90%以上，少數患者可發生威脅生命的暴發性或重癥肝功能衰竭［15］。急性肝損傷包括：（1）肝細胞損傷型：血清 ALT≥2ULN，且ALT／ALP≥5，臨床表現可不典型，黃疸不明顯，可伴超敏癥狀，ALT升高為其主要特征。（2）淤膽型：血清ALP≥2ULN，或ALT／ALP≤2。年齡較大的患者易發生此類肝損傷。（3）混合型：臨床及生化指標介于肝細胞損傷型與淤膽型之間，患者同樣也可有超敏反應，ALT／ALP在2～5。患者一旦表現為混合型肝損傷，則應高度懷疑藥物所致，其他如病毒性肝炎很少有此特征。慢性肝損傷包括：慢性肝炎型、肝內淤膽型、脂肪肝型、肝血管病變型，慢性肝損傷發展到終末期均可形成肝硬化。

抗結核藥物性肝損傷的臨床表現各異且無特異性，可以為無癥狀性肝酶升高至肝炎樣表現甚至肝衰竭［16－17］。最常發生在服用抗結核藥物3個月內，分別在1～2周和2個月左右出現高峰期［18］。尤其是超敏反應導致的肝損傷易在5～35d出現，超過90d則提示非免疫機制起主要作用。中國曾進行了一項以人群為基礎的前瞻性研究，調查4304例接受DOTS治療的結核病患者，在發生抗結核藥物性肝損傷患者中，惡心、嘔吐、厭食為肝損傷最常見的三大癥狀，但1／3的肝損傷患者可無任何癥狀，甚至有些為嚴重肝損傷患者。從抗結核治療開始至肝損傷出現的平均時間為52．5d［19］。土耳其有學者調查了2004—2007年在二家醫院住院的抗結核藥物性肝損傷患者，從抗結核治療開始至肝損傷出現的平均時間為20d，持續時間為14d［20］。抗結核藥物導致DILI常見的臨床表現有以下幾種。

1．肝適應性反應表現：其機制為抗結核藥物觸發了肝臟的適應性應答，一些抗氧化、抗炎、抗凋亡的調控基因或細胞通路被激活，肝細胞增殖并出現保護性適應反應，此時出現一過性轉氨酶升高。在20世紀70年代，一項雙盲、前瞻性臨床研究結果顯示，在173例接受長達1年的異煙肼預防治療住院患者中，高達13．3%的受試者發生ALT升高，但繼續用藥通常會恢復正常。一般認為，DILI適應患者多見于血清酶升高的無癥狀患者，罕見伴黃疸升高的狀況。在臨床上推薦的做法是：患者ALT升高在2ULN以內，無臨床癥狀，考慮可能有肝臟適應反應，可暫時不停用抗結核藥物，密切隨訪肝功能。

2．肝細胞損傷表現：類似急性病毒性肝炎的臨床表現，輕者表現為上腹部不適、惡心和厭食等消化道癥狀，重者還有全身癥狀如高熱、乏力等，如伴有膽紅素升高，則合并有皮膚、鞏膜黃染，尿色加深等。體格檢查可發現肝區壓痛，肝臟增大等體征。血清ALT≥2ULN，可合并膽紅素升高。

3．急性膽汁淤積型表現：類似急性黃疸性肝炎或膽道栓塞的表現，輕者主要有腹脹、納差、惡心，重者可有發熱、黃疸、上腹部疼痛、皮膚瘙癢、尿色深黃、脂肪瀉等，還可有超敏反應。體檢發現右上腹壓痛及肝脾腫大。血清轉氨酶輕度升高，結合膽紅素明顯升高。

4．超敏反應性表現：一些抗結核藥物可以引發機體的超敏反應，繼而出現肝損傷。此時除了肝損傷的臨床表現以外，患者還可以出現過敏樣癥狀，包括發熱、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淺表淋巴結腫大、肝脾腫大、關節炎和心肌炎等，嚴重者合并有溶血性貧血、剝脫性皮炎和急性腎功能衰竭，實驗室檢查通常可發現嗜酸粒細胞增多，并可檢測到抗藥物抗體。

5．急性、亞急性肝功能衰竭：病情進展迅速，與抗結核藥物的數量和劑量相關性不大，是以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹腔積液等為主要表現的一組臨床癥候群。由于肝功能衰竭的內科治療尚缺乏特效藥物和手段，死亡率較高。臨床需要注意的是，如果患者用藥后血清轉氨酶＞3ULN，血清膽紅素隨之增升＞2ULN，而血清ALP正常，提示為肝細胞性黃疸，稱為Hy’s定律。符合這種肝臟生物化學征象的患者容易發展為急性肝衰竭，需要立即停藥，密切監測病情變化。另外，在此之前已有DILI或者過敏者的患者再次試藥時易出現肝功能衰竭，特別需要提高警惕。

6．慢性肝損害：根據臨床類型不同，可以有慢性活動性肝炎或脂肪性肝病、膽汁淤積型肝病等表現，如血管病變主要表現為門脈高壓的癥狀：腹腔積液、肝臟腫大、腹部膨隆及黃疸等。雖然此類肝損害的發生率較低，但其癥狀是長期的，即使患者停用抗結核藥物，病變依然難以恢復。

四、抗結核藥物性肝損傷的預后

一般來說，抗結核藥物導致的急性藥物性肝損傷如能及時診斷、及時停藥，預后多數良好。但其中仍有0．40%～1．50%的患者因為嚴重肝損傷而死亡［21］；慢性藥物性肝損傷，臨床表現隱匿，常常不能及時診斷和停藥而預后不好。慢性肝內膽汁淤積，輕者預后較好，重者黃疸遷延而發展到膽汁淤積型肝硬化后，預后較差。DILI亦是影響結核病預后的重要因素之一，然而也有研究認為其并不影響耐多藥結核病的預后［22］。

總而言之，臨床醫師要關注和重視抗結核藥物導致的DILI，掌握其易感人群、發病特點、處理原則，同時正確判斷停用抗結核藥物的時機，既防止過早停用抗結核藥物影響療效，又避免肝臟損傷加重。由于抗結核藥物導致DILI的確切機制尚不十分明確，加強藥物性肝病基礎和臨床研究的需求也十分迫切。

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