上海市嘉定區75例老年肺結核個體化治療的臨床分析

趙開順 徐惠明 屠春林

隨著我國進入老齡化社會，老年人口逐漸增多，老年肺結核患病率也明顯升高［1］，老年人常有多種慢性疾病，影響肺結核的治療，如何根據老年患者的具體情況，選擇個體化的治療方案，提高治愈率，減少肝功能損害，是抗結核治療中需要解決的問題。上海市嘉定區中心醫院肺科2005年1月至2011年5月期間共收治75例老年肺結核患者，筆者現根據治療方案的差異，將患者分為4個組，比較各組患者治療結果及不良反應發生情況，以分析對患者采取個體化治療的效果。

資料和方法

一、一般資料

2005年1月至2011年5月期間上海市嘉定區中心醫院肺科的75例初治老年肺結核患者中，男45例，女30例，年齡69～84歲，平均（75±4．8）歲，年齡≥80歲組18例，其中男8例，女10例，70～歲組48例，其中男33例，女15例，60～歲組9例，其中男4例，女5例?；颊吲R床表現為咳嗽、咯痰56例，發熱10例，盜汗12例，咯血6例，胸悶氣促8例，體質量指數＜18．5、白蛋白＜35g／L 23例［體質量指數＝體質量（kg）／身高（m）2］。

二、一般檢查及實驗室檢查

入院常規行血常規、肝腎功能、乙型肝炎（簡稱“乙肝”）病毒標志五項（表面抗原和表面抗體、e抗原和e抗體、核心抗原和核心抗體）、丙型肝炎病毒抗體、梅毒、HIV抗體、X線胸片及胸部CT、視野、視力檢查。發現合并慢性阻塞性肺疾病32例，冠心病20例，高血壓16例，糖尿病25例（含糖尿病視網膜病變9例，其中8例為視力減退，1例視野缺損）。發現乙肝患者7例（表面抗原陽性，伴或不伴HBV DNA陽性，但具有肝功能指標，或提示肝臟形態或結構異常），其中1例乙肝患者伴肝功能損害。其他原因（如心衰）所致肝功能損害3例。并發呼吸衰竭8例，支氣管擴張4例。

患者抗結核治療前和治療后2個月末、5個月末、6個月末和8個月末均行3次痰濃縮涂片抗酸染色及2次痰結核分枝桿菌培養（培養方法為改良羅氏培養法）。痰涂片抗酸桿菌陽性29例，痰結核分枝桿菌培養陽性34例，其中包括支氣管肺泡灌洗液陽性3例，痰菌陽性率45．33%（34／75），痰結核分枝桿菌培養陰性41例。X線胸片及胸部CT表現為單側病變34例，雙側病變41例，病變多發于上葉尖后段及下葉背段，形態上以滲出或增殖為主，其中7例有空洞形成。PPD試驗陽性［2］24例，其中強陽性4例，陰性51例，血紅細胞沉降率升高53例（正常值0～15mm／1h）。

三、治療方案及療效判定

根據患者的生理狀況和耐受情況，選擇正規抗結核藥物治療。INH（5～8mg／kg）、RFP（8～10mg／kg）、EMB（15～20mg／kg）、PZA（20～30mg／kg）、Lfx（300～400mg），均1次／d服用；Rft根據體質量情況服用［體質量≤50kg者，450mg／次，2次／周；體質量≥50kg者，600mg／次，2次／周］。

針對患者的具體情況，選擇不同的抗結核治療方案，共分為4個組：（1）Ⅰ組：對于既往身體健康，肝腎功能正常的11例患者采用標準的2HRZE／4HR抗結核方案。（2）Ⅱ組：有基礎疾病，病灶散在分布一側或二側肺，但未達到一側全肺的容積，無空洞的42例患者（包括有糖尿病但無視網膜病變），采用9HR（Rft）E方案。（3）Ⅲ組：有基礎疾病，病灶范圍較廣，散在分布一側或二側肺，達到或超過一側全肺的容積；或有空洞，但未發現視網膜病變的13例患者，給予9HR（Rft）ELfx方案。（4）Ⅳ組：對糖尿病繼發視網膜病變的9例患者，采用9HR（Rft）Lfx方案。7例乙肝患者和入院前出現肝功能損害經保肝治療后恢復正常的3例患者以Rft代替RFP，采用9HR（Rft）E方案入第Ⅱ組?？菇Y核治療第1個月采取住院觀察，其后療程患者在家治療，采取家人督導服藥、社區醫師定期隨訪模式，保證患者按醫囑規則用藥。

療效判定：（1）治愈：癥狀緩解，痰抗酸桿菌轉陰，肺部病灶明顯縮小或減少，并穩定3個月以上，空洞閉合；（2）有效：癥狀減輕或緩解，肺部病灶縮小或減少，空洞縮小，痰抗酸桿菌量減少或轉陰，符合兩項中任意一項均為有效；（3）無效：癥狀無改善，痰抗酸桿菌量無變化，肺部病灶或空洞無變化；（4）惡化：癥狀加重，痰抗酸桿菌轉陽，肺部病灶增多、增大，或空洞增大、增多；（5）死亡：各種原因引起的死亡，如肺結核或其并發癥如呼吸衰竭、咯血、氣胸、肺部感染等，以及因其他疾病導致的死亡［3］。

四、不良反應

包括抗結核藥物導致的肝功能損害、白細胞降低、皮膚瘙癢等，保肝治療包括多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽、甘草酸二銨等治療措施，升白細胞包括鯊肝醇、重組人粒細胞刺激因子等治療措施，抗過敏包括氯雷他定、氯苯吡胺、地塞米松等治療措施。

其中，抗結核藥物出現肝損害采用Maria診斷標準：滿分為20分，＞17分為確定，14～17分為可能性大，10～13分為有可能，6～9分為可能性小，＜6分除外［4－5］。臨床分級標準參考文獻［4－5］。

五、統計學處理

采用SAS 6．1統計軟件，應用χ2檢驗比較4個組患者的治愈和肝功能損害情況是否有差異，P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

一、治療結果

Ⅰ組11例采用2HRZE／4HR抗結核療程結束后，10例治愈，另1例因抗結核治療2周出現中度肝功能損害，經保肝治療后轉入Ⅱ組，改9HR（Rft）E方案治療。Ⅱ組43例（包括1例Ⅰ組因肝損害改抗結核方案轉入；9例肝炎患者及4例治療前已有肝損害的患者納入此組治療）采用9HR（Rft）E方案療程結束后，40例治愈，1例初治失敗，藥敏INH、RFP、EMB、PZA全耐藥。1例因呼吸衰竭死亡，1例失訪；由Ⅰ組轉入的1例經此方案抗結核治療后，未再出現肝損害，治愈。Ⅲ組13例采用9HR（Rft）ELfx方案療程結束后，9例治愈。1例初治失敗，藥敏INH、RFP、EMB、PZA全耐藥，耐多藥患者統一納入上海市耐多藥肺結核病管理，在上海市肺科醫院隨訪治療。1例因咯血死亡，2例失訪。Ⅳ組9例采用9HR（Rft）Lfx方案療程結束后，均治愈。

二、不良反應

抗結核藥物導致的肝功能損害共9例（12．00%），包括輕度肝功能損害8例，中度肝功能損害1例。其中Ⅰ組肝功能損害4例，1例為中度肝功能損害，Ⅱ組3例，Ⅲ組1例，Ⅳ組1例。入院前發現的4例肝損害患者在抗結核治療中，1例在抗結核治療3個月末再次出現輕度肝功能損害，未?？菇Y核藥物，加用保肝藥后肝功能恢復正常；其余3例正常。白細胞降低6例（8．00%），皮膚瘙癢6例（8．00%），經保肝、升白細胞、抗過敏等治療后均好轉。

三、四組患者4種治療方案比較情況

四組患者采用4種治療方案，治愈情況差異無統計學意義（P＞0．05），肝功能損害情況差異有統計學意義（P＜0．05）（表1、2），其中失訪患者在數據處理時予以剔除。

表1 四組患者的治愈情況比較

表2 四組患者的肝功能損害情況比較

討 論

伴隨人口老齡化，老年肺結核呈逐漸增多趨勢，考慮原因為：（1）老年患者本身由于器官退行性改變，免疫器官衰老，T淋巴細胞的數量與功能減退，導致老年人免疫功能紊亂，加上人口流動性增加，結核病疫情上升，從而造成外源性感染。（2）患者在中青年時期就已經感染Mtb，但由于當時機體免疫力強，醫療條件差而未得到重視，爾后由于長期酗酒、抽煙等不良生活習慣，到老年后病情發展致病；或者患者在中青年時期已靜止的陳舊性肺結核重新發病造成的內源性感染［6］。

此次研究的老年患者平均年齡（75±4．8）歲，采用的個體化抗結核治療方案以3種藥物居多，抗結核療程為9個月。由于肺部病灶少、臨床癥狀輕，但有基礎疾病的老年患者較多，筆者傾向于采用9HR（Rft）E抗結核方案。通過統計學比較，與標準抗結核治療方案治愈情況差異無統計學意義，但肝功能損害明顯降低，說明9HR（Rft）E抗結核治療方案有很好的安全性。9HR（Rft）E Lfx、9HR（Rft）Lfx兩組方案，其肝損害發生率分別為9．09%（1／11）、12．50%（1／8），均較劉琨等［7］報道的老年實驗組肝功能損害率（23．00%）低，筆者認為，此兩組方案可能可以減少肝功能損害發生。但由于本研究的樣本量較小，以后研究還需加大樣本量。

老年肺結核的抗結核治療除應該遵循“早期、規律、聯合、適量、全程”外，還要考慮到老年患者基礎疾病較多，肝腎功能減退，易產生藥物濃度蓄積，均導致抗結核不良反應發生率增高，所以在抗結核治療方案制定時常常限制了對一、二線抗結核藥物的選擇。（1）目前氟喹諾酮類藥物由于其作用于細菌的拓撲異構酶Ⅱ而發揮殺菌作用，最低抑菌濃度低，在復治、耐多藥結核病及不能耐受一線藥物的初治結核病中廣泛應用，并取得了良好的療效。蔡紅英等［8］報道Lfx具有良好的抗結核、促進空洞閉合作用，不良反應小。但由于Lfx等氟喹諾酮類藥物絕大部分經腎臟排泄，腎功能減退影響其體內藥物動力學過程，李艷靜［9］等認為在應用Lfx抗結核治療時，由于其經腎臟代謝，當其血藥濃度大于10．0 μg／ml時，腎功能輕度異常多見。故在應用氟喹諾酮類藥物抗結核治療時，應根據肌酐清除率調整劑量（當肌酐清除率＜50ml／min時需減少給藥劑量，以免藥物在體內積蓄），并且2～4周需復查腎功能。此次研究的所有患者抗結核治療過程中隨訪腎功能未發現有腎功能損害。（2）EMB主要不良反應為視神經損害，對于老年尤其合并糖尿病患者抗結核治療前應常規行視力、視野、眼底檢查，如發生眼底病變則禁用EMB，可改用Lfx等氟喹諾酮類藥物。（4）PZA在老年患者抗治療治療中易出現肝功能損害、皮疹及尿酸偏高等不良反應，且Yee等［10］報道60歲以上老年人服用一線抗結核藥物治療與PZA有關的不良反應明顯增高，故PZA需慎用。氨基糖苷類、EMB等抗結核藥物的限制性使用能較大程度減少腎功能損害、視神經損害的概率。

目前服用的抗結核藥物都對肝臟有損害，且藥物性肝損害是抗結核藥最常見的不良反應之一，其發生率居首位［11］。老年患者本身代謝功能減退，進行多種藥物聯合治療，更易發生肝功能異常，且發生肝損害時間較早，持續時間長［12－13］。在抗結核治療過程中，抗結核藥物使用劑量需合理，切忌偏大劑量用藥，應同服保肝藥如甘草酸二胺、多磷脂酰膽堿、五酯膠囊、谷胱甘肽等，以減少藥物性肝損害。有些老年患者在抗結核治療中耐受性好，自覺無癥狀，如按照常規1個月檢查肝腎功能，會使肝損害發生較嚴重，建議至少強化期每2周檢查血常規、肝腎功能，有條件下強化期住院治療或采取DOTS策略治療。當出現輕度肝損害時，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下進行保肝治療，如肝功能異常加重或出現明顯癥狀應停用有關抗結核藥物。當有中度肝損害時，應停用有關抗結核藥，保肝治療密切觀察。而當出現嚴重肝損害時，應立即停用所有抗結核藥物，積極保肝（利膽）治療，應住院治療采取綜合治療措施，有肝衰竭表現時應積極采取搶救措施［14］。重度肝損害患者，肝功能恢復正常一定時間后，方可考慮恢復抗結核治療，且不能用原方案，改用影響肝功能較少的方案，適當延長療程來達到治愈結核病的目標。

此外，老年患者機體免疫功能低下，抗感染能力下降，多合并慢性疾病，可以在抗結核過程中加用免疫增強劑如胸腺肽等，以改善細胞免疫功能，增強化療效果，有助于癥狀消失、病灶吸收、痰 Mtb陰轉、空洞閉合［15］。

總之，根據老年患者的基礎情況及病灶的形態、分布范圍，選擇不同的抗結核方案，這些方案在一定程度上減少了肝功能損害等不良反應的發生，且患者因為能夠耐受而更好的積極配合，可以提高老年肺結核的治愈率。

［1］全國結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國結核病流行病學抽樣調查辦公室．2000年全國結核病流行病學抽樣調查報告．中國防癆雜志，2002，24（2）：65－108．

［2］中華醫學會結核病學分會．肺結核診斷和治療指南．中華結核和呼吸雜志，2001，24（2）：70－74．

［3］蘇銳，王仲元，陳紅兵，等．643例老年肺結核病的臨床分析．中國防癆雜志，2012，34（5）：284－288．

［4］ Maria VA，Victorino RM．Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug－induced hepatitis．Hepatology，1997，26（3）：664－669．

［5］陳成偉．藥物與中毒性肝?。虾＃荷虾？茖W技術出版社，2002：374－378．

［6］許菊秀，劉瑾．老年肺結核366例臨床分析．臨床內科雜志，2007，24（11）；781－782．

［7］劉琨，黃冬生，黃廣雄，等．老年肺結核的抗結核藥物性肝損害分析．中國防癆雜志，2006，28（6）：351－353．

［8］蔡紅英，何祥金，董澤波．含左氧氟沙星化療方案治療肺結核臨床療效觀察．臨床肺科雜志，2010，15（2）：258．

［9］李艷靜，高微微，常占平，等．肺結核合并糖尿病對抗結核藥物血藥濃度的影響．中國防癆雜志，2012，34（1）：23－25．

［10］Yee D，Valiquette C，Pelletier M，et al．Incidence of serious side effects from first－line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis．Am J Respir Crit Care Med，2003，167（11）：1472－1477．

［11］袁慧，謝麗娟．抗結核藥物引起的副作用604例臨床分析．中國防癆雜志，2000，22（3）：154－156．

［12］黃麗華，耿文奎．抗結核藥對肝臟損害研究進展．中國公共衛生，2007，23（6）：695－696．

［13］張望香，周建橋．老年肺結核患者強化治療期肝功能改變分析．中國醫院藥學雜志，2002，22（8）：482－483．

［14］唐神結，高文，肖和平．臨床結核病學．北京：人民衛生出版社，2011：195－196．

［15］唐綿英．87例老年肺結核的臨床分析．實用醫技雜志，2007，14（5）：633－634．