含利福布丁方案治療復治肺結核患者的療效觀察

趙勇 劉新

利福布丁作為利福霉素家族中的新藥，因為其具備良好的抗結核活性和長效的強殺菌作用，而成為目前公認的優秀的抗結核藥物，所以目前在抗結核治療中占有重要的地位，但是作為臨床上治療結核病的一線口服用藥，尚未見廣泛的應用［1－2］。而利福平作為一線使用的抗結核藥物具有廣泛的臨床應用范圍，目前主要用于各類型的初、復治肺結核、肺外結核病（如結核性腦膜炎、淋巴結核等）。但是由于其耐藥率的逐步上升，利福布丁將可能成為接替利福平成為利福霉素類抗結核藥物中最重要的抗結核藥物之一。另外，據2007—2008年的全國結核病耐藥性基線調查報告，復治肺結核的耐多藥率高達25．6%［3］，我國的調查數據也顯示，復治涂陽患者中耐多藥的檢出率高［4］，但目前我國國家結核病控制規劃（NTP）中尚未將藥敏試驗作為常規檢查，如果在現有復治涂陽方案的基礎上加用利福布丁，那將對于治療沒有條件進行藥敏試驗的肺結核患者來說，具有重要的意義。因此，筆者以《全國結核病防治工作手冊》推薦的全國統一方案（含利福平）為對照，觀察利福布丁的臨床應用效果和安全性，為臨床上進一步推廣使用利福布丁提供依據。

資料和方法

一、研究方法

將河南省商丘市結核病防治所2009年9月15日至2010年6月30日期間，經實驗室和臨床診斷［5］為肺結核且為復治患者，符合本研究納入標準的患者120例，以數字表法隨機分為利福布丁組（60例）和利福平組（60例）中。本次復治肺結核患者納入標準如下：（1）初治失敗、復發、非連續化療超過1個月、丟失追回中斷治療、經過化療的慢性排菌患者；（2）年齡在20～65歲范圍；（3）既往無肝腎系統重大疾病者；（4）非妊娠患者；（5）既往無相關抗結核藥物過敏史者；（6）無聽力損害者。兩組患者均簽署了知情同意書。

二、治療方案

利福布丁組：2HBZES／6HBE；利福平組：2HRZES／6HRE。方案中B：利福布丁；R：利福平；H：異煙肼；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素。兩組強化期均為2個月，具體用藥方法為：B：0．3g，1次／d；H：0．3g，1次／d；Z：1．5g，1次／d；E：1．0g，1次／d；S：0．75g，1次／d；R：0．6g，1次／d，連續用2個月后停Z及S，余藥物用法同前，連續用6個月。

三、觀察項目

兩組患者治療前及治療中每2個月檢查以下項目：（1）痰涂片鏡檢抗酸桿菌，并進行痰結核分枝桿菌培養；（2）攝X線胸片或進行CT檢查觀察空洞改變；（3）血、尿常規及肝、腎功能檢查，必要時增加檢查次數；（4）觀察并記錄患者的臨床表現、用藥情況、不良反應，以及相應的不良反應處理措施。

四、療效評定標準

依據文獻［6］中的標準評定療效，具體標準如下。

1．細菌學檢查評價：以連續2個月痰菌陰性且不再復陽為陰轉。

2．影像學檢查評價：病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野數計算。（1）病灶變化分為：①全部吸收：原病灶全部吸收；②顯著吸收：病灶吸收僅占原病灶1／2以上；③吸收：病灶吸收＜原病灶的1／2；④不變：病灶無明顯改變；⑤惡化：病灶擴大或播散。（2）空洞變化情況分為：①閉合：為空洞閉合或阻塞閉合；②空洞縮小：空洞縮小＞原空洞直徑的1／2；③不變：空洞縮小或增大＜原空洞直徑的1／2；④增大：空洞增大＞原空洞直徑的1／2。本次研究中的顯效率是指患者在治療結束時，病灶全部吸收和顯著吸收的患者占該組患者的比率；有效吸收率是指患者在治療結束時，病灶全部吸收、病灶顯著吸收及病灶吸收的患者占該組患者的比率。

五、統計學處理方法

采用SPSS 13．0軟件進行檢驗，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般臨床資料

利福布丁組和利福平組患者的性別、年齡、體質量比較差異無統計學意義（χ2＝0．53，F＝0．381，F＝3．60，P值均＞0．05）。兩組的病程和用藥史相近。利福布丁組和利福平組患者肺部空洞分別有48和51例。兩組病灶肺野數和空洞肺野數比較差異無統計學意義（F＝2．61，F＝0．44，P值均＞0．05）。兩組痰菌檢查差異無統計學意義（χ2＝0．776，P＞0．05）。兩組在人口學特征及實驗室檢查方面，均具有可比性（表1）。

二、痰細菌學改變

在治療的強化期結束時，利福布丁組與利福平組痰涂片及培養轉陰率［分別為48．33%（29／60）和30．00%（18／60）］比較，其差異有統計學意義（χ2＝4．23，P＜0．05），利福布丁組高于利福平組。滿療程時，兩組痰細菌學轉陰率分別為81．67%（49／60）和61．67%（37／60），兩組差異有統計學意義（χ2＝5．91，P＜0．05）（表2）。

表1 各類比較因素在兩組中的統計學處理結果

表2 治療的不同時間點兩組痰細菌學轉陰（痰涂片及痰培養均陰性）率的比較

三、病灶吸收情況

治療2個月末和療程結束時，利福布丁組與利福平組的顯效率和有效率比較差異有統計學意義（表3）。說明利福布丁組的治療顯效率和有效率均高于利福平組。

表3 不同治療時間點兩組患者病灶吸收情況的比較

四、空洞改變情況

在療程結束時，影像學檢查顯示：利福布丁組48例空洞與利福平組51例空洞患者的空洞閉合率分別為47．92%（23／48）和27．45%（14／51），差異有統計學意義（χ2＝4．43，P＜0．05）。

五、藥物不良反應

通過觀察受試者在治療前后的血、尿常規及肝、腎功能檢查，對兩組患者的不良反應情況進行比較。兩組出現肝功能異常9例：以谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶同時升高為主要表現（其中利福布丁組3例，利福平組6例）。給予維生素B6、還原型谷胱甘肽等護肝解毒后恢復正常，故未調整化療方案。過敏反應：皮膚瘙癢者，利福平組2例，利福布丁組1例，予抗過敏藥物對癥治療后好轉。尿常規、腎功能及其他實驗室檢查未見異常指標。出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀者共5例（利福布丁組2例，利福平組3例），眩暈、頭痛、惡心1例，為鏈霉素所致，停藥后癥狀消失。

討 論

本研究兩組強化期結束時，利福布丁組痰菌轉陰率（48．33%）高于利福平組（30．00%）說明利福布丁化療組的痰菌轉陰的速度比利福平組更快。完成療程時，利福布丁組的痰菌轉陰率（81．67%）高于利福平組（61．67%），說明近期療效方面，利福布丁組優于利福平組。在影像學方面，利福布丁組空洞的閉合率（47．92%）要高于利福平組（27．45%），病灶吸收情況，利福布丁組的顯效率（53．33%）雖然高于利福平組（35．00%）；但是相對于痰菌轉陰率，空洞閉合率較低，其原因考慮是因復治肺結核患者的病程較長，其病灶屬干酪性或纖維厚壁性的空洞較多，且與周圍病灶有一定的粘連，從而影響了空洞的閉合。馬玙等［7］認為痰菌檢查必然成為結核病確診和療效考核的最確切、最重要的依據，結合兩組化療方案中除利福霉素類抗結核藥物不同外，其余藥物及用法完全相同，而兩組患者的治療前資料都具有可比性，說明在采用聯合多種相同的化療藥物的前提下，利福布丁的臨床療效優于利福平。

由于利福布丁的最低抑菌濃度（MIC）為利福平的1／8～1／16，對31%的耐利福平菌株及非結核分枝桿菌，特別是鳥分枝桿菌（MAC）有較強的活性［8］，且利福布丁比利福平有更好的脂溶性，能達到較高的組織血漿濃度比，能持久、高濃度地廣泛分布于組織中，因此，抑制結核分枝桿菌DNA依賴的RNA聚合酶及其轉錄作用更加有力，最終脫氧核糖核酸的合成受阻，結核分枝桿菌的繁殖受到抑制而死亡，因而具有較強的抗結核活性。另外，其細胞內滲透力比利福平強3～5倍，有利于發揮殺菌和滅菌作用［9］。可見，含有利福布丁的化療方案組合可提高復治結核病患者的療效。

目前，國外利福布丁的用量多采用的是美國的試用劑量“0．3g，1次／d”［10－11］，故本研究也采用了這一劑量。而利福平的用量根據體質量的情況有所區別，本研究中利福平組患者的體質量均值為68．30kg，＞55kg，故采用的是“0．6g，1次／d”的劑量；使用中筆者密切關注患者的臨床不良反應，一旦出現就及時予以處理，沒有產生嚴重的不良反應后果。

利福布丁的不良反應為抗結核藥物中常見的不良反應。國內外的研究也表明，利福布丁在臨床上較常見的為肝功能損害，不良反應在服藥期間可以觀察到，并及時給予保肝、護肝藥物［12－14］。另外，據報道耐藥患者對包含二線藥的療程更長的方案（18～24個月）十分有效，治愈率甚至可達80%以上［10－11］。本研究結果顯示，研究對象出現肝功能異常最多，以谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶同時升高為主要表現，給予患者維生素B6、還原型谷胱甘肽等藥物護肝解毒后恢復正常。利福布丁對于治療結核分枝桿菌所引起的感染效果十分理想，該藥采用口服給藥方式雖然生物利用度不是很高，但在機體中的分布范圍比較廣泛，臨床對于結核分枝桿菌感染患者進行治療的效果比利福平更為理想［15］，且耐藥發生概率明顯低很多，該藥對多重耐藥結核分枝桿菌所導致的感染進行治療有著很好的潛力［16］。王慶楓等［17］報道利福布丁可致粒細胞減少，但發現的患者數量較少，本組患者均未出現血液系統不良反應，但在臨床治療過程中還是應該密切觀察患者血液系統的改變。所以，如果將利福布丁納入復治肺結核患者的推廣治療方案中，可能會提高復治患者中耐藥患者的治愈率，減少慢性傳染源的產生及耐藥菌的傳播，從而加速結核病控制進程。

本研究納入的患者由于條件所限，未能進行藥敏試驗，未能對兩組患者耐藥情況進行比較（尤其是對利福平耐藥情況的比較），考慮到利福布丁與利福平同為利福霉素類藥物，且有研究表明兩種藥物存在72．5%的交叉耐藥率［18］，耐藥對本研究結果的影響可能較小。當然，在以后進一步研究中要充分考慮耐藥因素對結果的影響。

本研究表明，利福布丁具有抗菌譜廣和抗結核分枝桿菌活性強、作用時間更長、不良反應更低的特點，其對于復治肺結核有較好的臨床療效。

［1］朱莉貞，傅瑜，初乃惠，等．利福類聯合多種藥物長療程方案治療耐多藥肺結核．中華結核和呼吸雜志，2006，29（8）：521－523．

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［3］中華人民共和國衛生部．全國結核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）．北京：人民衛生出版社，2009：2－3．

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［5］中華醫學會．臨床診療指南（結核病分冊）．北京：人民衛生出版社，2005：64－86．

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［7］馬玙，朱莉貞，潘毓萱．結核病學．北京：人民衛生出版社，2006：530．

［8］Dicknson JM，Mitchison DA．In vitro activity of new rifamycins against rifampicin－resistant M．tuberculosis and MAIS－complex mycobacteria．Tubercle，1987，68（3）：177－182．

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［16］Navis G，Kramer AB，de Jong PE．High－dose ACE inhibition：can it improve renoprotection？Am J Kidney Dis，2002，40（3）：664－666．

［17］王慶楓，高孟秋，馬麗萍，等．利福噴丁治療耐利福平肺結核的療效分析．中國防癆雜志，2006，28（6）：282－285．

［18］韓喜琴，黃海榮，李艷靜，等．利福平和利福布丁對結核分枝桿菌交叉耐藥率的初步研究．中國防癆雜志，2010，32（11）：740－743．