原發性干燥綜合征研究新進展

林進 陳偉錢

●述 評

原發性干燥綜合征研究新進展

林進 陳偉錢

林進女，浙江大學醫學院附屬第一醫院風濕免疫科副主任，博士，碩士生導師。曾赴德國呂貝克大學風濕免疫研究所作博士后研究。現為浙江省醫學會風濕病學分會副主任委員，中華醫學會風濕病學分會委員，中國醫師協會風濕免疫科醫師分會委員，浙江省醫學會內科學分會委員兼秘書，浙江省醫學會疼痛學組委員。長期從事風濕免疫學的一線臨床和基礎科研工作，特別是在系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、系統性血管炎等疾病的診治方面積累了豐富的經驗。主持和參與國家十一五科技攻關項目子課題和浙江省科技廳、衛生廳、教育廳等20多項課題。以第一或通信作者在國內外發表論文30余篇。

1 pSS發病機制新進展

pSS是一種慢性炎癥性自身免疫病，可累及多個臟器，起病隱匿，發病機制至今仍不明確，目前認為與基因和環境等多種因素有關。近年來，關于發病機制的多個研究在TOP期刊上發表，現介紹如下。

2013年Okuma等[2]學者提出上皮細胞轉錄因子IκB-ζ的缺乏與pSS發病機制相關。該研究發現缺乏IκB-ζ的小鼠可出現pSS樣炎癥，表現為以淋巴細胞浸潤為主的淚腺炎和自身抗體產生。當淚腺上皮細胞缺乏IκB-ζ時，上皮細胞凋亡增加。進一步研究發現上皮細胞IκB-ζ表達是通過STAT3介導的，提示上皮細胞功能異常是由STAT3介導的IκB-ζ損傷，從而激活自身反應淋巴細胞所致。

Ⅰ型干擾素（IFN）具有廣泛的生物學功能，可防御病毒感染和激活免疫系統，與pSS發病機制相關。有研究表明，pSS患者外周血和唾液腺Ⅰ型IFN誘導基因表達升高，并與SSA/SSB抗體滴度相關，因此針對Ⅰ型IFN信號途徑的靶向治療可使外周血Ⅰ型IFN升高的pSS患者受益[3]。

意大利學者發現pSS患者唾液腺IL-34 mRNA和蛋白表達水平升高，其表達與CD14brightCD16+單核細胞相關，提示IL-34與pSS涎腺炎癥發病機制密切相關[4]。

毒蕈堿受體3（M3R）抗體是影響腺體細胞分泌功能的關鍵因素，與pSS患者唾液腺腺體功能障礙有關。上世紀90年代發現水通道蛋白（AQP）參與調節水分子的運輸，其中AQP5被證實在人類唾液腺上皮細胞表達，與唾液腺腺泡細胞分泌功能相關[5]。Lee等[6]發現M3R自身抗體能抑制pSS患者唾液腺細胞AQP5表達，與患者腺體分泌功能減退相關。He等[7]研究發現，大多數pSS患者抗M3毒蕈堿乙酰膽堿受體多肽（M3RP205-220）抗體陽性，且該抗體陽性與患者唾液流率密切相關，提示抗M3RP205-220抗體可能具有診斷pSS的價值。

pSS患者易出現淋巴瘤，但具體機制不明，而pSS患者涎腺生發中心形成與淋巴瘤的發生密切相關。Reksten等[8]發現涎腺生發中心形成的pSS患者存在多個基因變異，如CCL11（eotaxin）、B細胞相關AICDA、BANK1和BCL2、IL17A、ICA1、PKN1以及NF-κB途徑相關CARD8、IKBKE和TANK基因。

2 pSS最新分類標準

2012年ACR根據干燥綜合征國際臨床合作聯盟（SICCA）的隊列數據研究提出pSS新的分類標準[1]，更強調客觀指標，去除了主觀指標，如口干、眼干等主觀癥狀。下列3項指標中符合兩項，同時排除繼發性疾病（其中增加了IgG4相關疾病，去除了淋巴瘤），即可考慮pSS：（1）抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La陽性，或類風濕因子（RF）陽性和ANA滴度＞1∶320；（2）唇腺活檢病理提示灶性淋巴細胞浸潤性唾液腺炎≥1個/4mm2；（3）角結膜染色≥3分（患者近期未使用治療青光眼的滴眼液，5年內無角膜和美容性眼瞼手術）。同時必須排除：頸、頭、面部放療史，丙肝病毒感染，獲得性免疫缺陷綜合征，結節病，淀粉樣變，移植物抗宿主病，IgG4相關疾病。

2012年ACR分類標準診斷pSS的敏感度和特異度分別為85%和97%。與2002年歐美標準（AECG）比較[9]，缺乏抗SSA和（或）抗SSB抗體的患者僅可符合2012年ACR分類診斷。但是產生后者的SICCA隊列中納入的pSS患者病情較輕。因此，如按照2012年ACR標準，部分病情重的患者具有以下癥狀，如低補體血癥、生發中心形成、多發性神經病變或腮腺腫脹，可能因無干燥性角結膜炎而會被漏診[9]。

3 唾液腺超聲檢查在pSS診斷中的應用

超聲是無創性、簡單、易于操作、重要的評價唾液腺的影像學工具，但2002年AECG和2012年ACR分類標準中均未包括唾液腺超聲診斷。為評價大唾液腺超聲檢查取代唾液腺造影后修訂的AECG分類標準診斷pSS的準確度，Milic等[10]分別評價唾液腺超聲檢查、唾液腺造影或唇腺活檢3種不同檢查同時聯合癥狀和抗體診斷pSS的準確性，結果提示，190例研究對象中有140例符合pSS的AECG診斷標準，而另外50例為非pSS患者。在這140例pSS患者中有129例（92%）唾液腺超聲檢查陽性，123例（88%）唾液腺造影陽性，93例（66%）唇腺活檢陽性。此外，140例pSS患者中有88例（63%）患者滿足超聲診斷標準，85例（61%）患者滿足造影診斷標準，71例（51%）患者滿足唇腺活檢診斷標準。被歸類為非pSS患者的50例研究對象中無一例滿足以上任何一種pSS診斷標準。3種診斷標準的準確性均高且非常相近，相應的ROC曲線下面積分別為超聲0.99、造影0.98和唇腺活檢0.97，說明在AECG分類標準中，大唾液腺的超聲檢查可取代唾液腺造影用于診斷pSS。

法國學者進一步研究發現[11]，多普勒超聲波形分析和唾液腺體大小對診斷pSS價值小，而唾液腺體結構評分（低回聲或高回聲）具有重要的診斷價值。具體唾液腺體結構評分如下：0級：正常的唾液腺體；1級：頜下腺具有低回聲區；2級：腮腺具有多個低回聲區（＜2mm）和高回聲帶；3級：頜下腺具有多個低回聲區（2～6mm）和高回聲帶；4級：腮腺具有多個低回聲區（＞6mm）。超聲評分越高，診斷pSS可靠性越高。

4 pSS疾病活動度評價指標

近年來，歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）干燥綜合征工作組提出了疾病活動指數（ESSDAI）[12]和患者報告指數（ESSPI）[13]，并對pSS患者進行系統評估。近期的研究證實，ESSDAI和ESSPRI是pSS患者臨床評價的有效可靠指標，可用于臨床試驗的療效判斷[14-15]。其中，ESSDAI包括12個項目，涉及一般癥狀、淋巴結腫大、腺體、關節、皮膚、肺、腎臟、肌肉、周圍神經、中樞神經、血清和生物學標志多個方面，每個項目所占權重不同。同時根據不同程度評分，各系統受累的程度乘以相應權重并累加得到總分，最高總分123分。

5 pSS治療進展

目前pSS缺乏特異性治療，現有治療方案包括局部和系統治療，目的在于減輕癥狀，預防因長期的口、眼干燥造成局部損傷，阻止疾病進展，防治該病造成的器官系統損害，延長患者生存期。人工唾液以及人工淚液可改善口干和眼干癥狀；M3R受體激動劑可刺激外分泌腺分泌涎液和淚液，適用于外分泌腺殘余功能尚可的pSS患者。羥基氯喹和小劑量糖皮質激素可用于緩解患者疲勞、關節痛和肌痛等癥狀。2013年6月EUALR會議公布的RCT試驗中，120例pSS患者隨機分為羥基氯喹組和安慰劑組，24周后所有患者均使用羥基氯喹治療，隨訪至48周，結果未發現羥基氯喹能改善pSS患者癥狀[16]。

當pSS患者出現血管炎或系統損害時，如合并間質性肺炎、神經系統損害、腎小球腎炎、肝臟損害、血細胞減少和肌炎等，可使用大劑量糖皮質激素和其他免疫抑制劑，包括環磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等藥物。

近年來，pSS新的藥物出現以及臨床試驗開展，現介紹如下。

5.1 阿貝西普療（Abatacept） 瑞士學者觀察了Abatacept治療11例重癥pSS患者[17]，結果顯示，Abatacept雖能明顯改善臨床反應良好患者的唾液流率（7/11），但患者總唾液分泌水平及血清總免疫球蛋白、IgG水平在治療前后無明顯變化。唾液腺組織病理學提示，局部淋巴細胞浸潤灶顯著減少；免疫組化顯示唾液腺局部FOXP3及T細胞表達水平下降。Abatacept治療pSS患者6個月雖可改善局部細胞學表現，但對患者唾液流率改善有限。Merimers等[18]進一步臨床試驗證實Abatacept可顯著降低15例pSS患者ESSDAI和ESSPRI評分。

5.2 貝利木單抗（Belimumab） 2012年11月ACR會議上公布了意大利學者一項Belimumab治療抗SSA/SSB陽性pSS患者的Ⅱ期臨床研究（BELISS研究）[19]，分別于第0、2、4周給藥10mg/kg，以后每4周給藥1次，觀察24周。結果顯示，19/30例（63%）患者達到臨床緩解；患者ESSDAI評分及ESSPRI評分均顯著下降，眼干、疲勞及疼痛等臨床表現明顯改善，血清抗SSA/SSB抗體滴度下降，血IgG、IgA、Kappa和Lambda輕鏈、RF下降，但唾液流量和淚液試驗無明顯改變。2013年6月EULAR會議上，研究者公布了新近研究成果，Belimumab治療后，pSS患者唇腺淋巴細胞浸潤性灶減少，B細胞、B/T細胞比例、BAFF表達的細胞明顯下降。進一步從組織學角度證實了Belimumab的療效[20]。

5.3 骨髓間充質干細胞（MSC） 我國學者使用異基因MSC移植治療活動期pSS患者[21]，移植后患者疾病活動度評分明顯下降，使用糖皮質激素劑量減少，口干、眼干癥狀改善，動態及靜態唾液流率得到部分恢復，血清球蛋白及抗SSA/SSB抗體水平明顯下降，并且無嚴重不良反應發生。進一步研究表明，CXCR4/SDF1介導的MSC體內遷移至受損唾液腺組織，以及MSC促進Treg/Th17細胞亞群平衡誘導的免疫耐受參與了MSC移植對動物模型及pSS患者的治療。因此，MSC移植治療pSS具有一定的臨床應用前景。

5.4 利妥昔單抗（Rituximab） 近期美國學者用Rituximab治療12例pSS患者[22]，在第1、15天分別給予Rituximab 1g，隨訪52周后未發現嚴重不良反應。患者疲乏和口干在第26周時有部分改善，但淚液和唾液腺客觀指標無改善。Rituximab治療后B細胞恢復時，主要以過渡性B細胞為主，缺乏記憶B細胞。血清B細胞活化因子水平在治療后顯著上升，而血SSA/SSB和M3R受體抗體水平無明顯變化，提示Rituximab治療pSS患者能有效清除B細胞，無明顯不良反應，但僅有部分臨床療效。

Gottenberg等[23]對74例伴有系統損害的pSS患者給予Rituximab1g×2次或375 mg/m2×4次，隨訪5年。47例（60%）患者經Rituximab治療后好轉，ESSDAI評分從11降至7.5，糖皮質激素劑量從17.6mg/d降至10.8mg/d。41例患者需要再次Rituximab治療。出現3例嚴重感染，2例癌癥相關死亡。該項研究顯示，疾病活動強且伴有系統損害的pSS患者更能從Rituximab治療獲益。

6 總結

近年來人們對pSS發病機制有新認識。2012年ACR新分類標準的公布和唾液腺超聲檢測的應用，對pSS患者的診斷和治療產生了重大的影響。新的藥物不斷涌現以及大量臨床試驗的開展，將使臨床醫師和患者獲得更多的選擇，然而藥物的療效和安全性仍有待證實。

[1]Shiboski S C,Shiboski C H,Criswell L,et al.American College of Rheumatology classification criteria for Sjgren's syndrome:a data-driven,expert consensus approach in the Sjgren's International Collaborative Clinical Alliance cohort[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2012,64(4):475-487.

[2]Okuma A,Hoshino K,Ohba T,et al.Enhanced Apoptosis by Disruption of the STAT3-IkappaB-zeta Signaling Pathway in Epithelial Cells Induces Sjgren's Syndrome-like Autoimmune Disease [J].Immunity,2013,38(3):450-460.

[3]Yao Y,Liu Z,Jallal B,et al.Type I interferons in Sgren's syndrome[J].Autoimmun Rev,2013,12(5):558-566.

[4]Ciccia F,Alessandro R,Rodolico V,et al.IL-34 is overexpressed in the inflamed salivary glands of patients with Sgren's syndrome and is associated with the local expansion of pro-inflammatory CD14brightCD16+monocytes[J].Rheumatology(Oxford),2013, 52(6):1009-1017.

[5]Krane C M,Melvin J E,Nguyen H V,et al.Salivary acinar cells from aquaporin 5-deficient mice have decreased membrane water permeability and altered cell volume regulation[J].J Biol Chem, 2001,276(26):23413-23420.

[6]Lee B H,Gauna A E,Perez G,et al.Autoantibodies against muscarinic type 3 receptor in Sjo gren's syndrome inhibit aquaporin 5 trafficking[J].PLoS One,2013,8(1):e53113.

[7]He J,Qiang L,Ding Y,et al.The role of muscarinic acetylcholine receptor type 3 polypeptide(M3RP205-220)antibody in the saliva of patients with primary Sgren's syndrome[J].Clin Exp Rheumatol,2012,30(3):322-326.

[8]Reksten T R,Johnsen S J,Jonsson M V,et al.Genetic associations to germinal centre formation in primary Sgren's syndrome [J].Ann Rheum Dis,2013.[Epub ahead of print].

[9]ElkeTheander,PeterOlsson,MandlT.Classification CriteriaforSj-gren's Syndrome:Comparison of the Performance of the 2002 American-European Consensus Group Criteria(AECG)and the 2012 ACR Criteria[J].Arthritis Rheum 2012,64(Supplement 10): S931.

[10]Milic V,Petrovic R,Boricic I,et al.Ultrasonography of major salivary glands could be an alternative tool to sialoscintigraphy in the American-European classification criteria for primary Sjgren's syndrome[J].Rheumatology(Oxford),2012,51(6):1081-1085.

[11]Cornec D,Jousse-Joulin S,Pers J O,et al.Contribution of salivary gland ultrasonography to the diagnosis of Sjo gren's syndrome:toward new diagnostic criteria[J].Arthritis Rheum,2013, 65(1):216-225.

[12]Seror R,Ravaud P,Bowman S J,et al.EULAR Sjo gren's syndrome disease activity index:development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjgren's syndrome[J]. Ann Rheum Dis,2010,69(6):1103-1109.

[13]Seror R,Ravaud P,Mariette X,et al.EULAR Sjgren's Syndrome Patient Reported Index(ESSPRI):development of a consensus patient index for primary Sjo gren's syndrome[J].Ann Rheum Dis, 2011,70(6):968-972.

[14]Seror R,Gottenberg J E,Devauchelle-Pensec V,et al.European League Against Rheumatism Sjo gren's Syndrome Disease Activity Index and European League Against Rheumatism Sjgren's Syndrome Patient-Reported Index:a complete picture of primary Sjgren's syndrome patients[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2013,65(8):1358-1364.

[15]Meiners P M,Arends S,Brouwer E,et al.Responsiveness of disease activity indices ESSPRI and ESSDAI in patients with primary Sjgren's syndrome treated with rituximab[J].Ann Rheum Dis, 2012,71(8):1297-1302.

[16]Gottenberg J E,Ravaud P,Puechal X,et al.Inefficacy of hydroxychloroquine in primary Sjgren's syndrome:result at 12 months of the randomized placebo-controlled trail of plaquenil in primary Sjgren's syndrome[J].Ann Rheum Dis,2013,72(supplement 3):90.

[17]Adler S,Korner M,Forger F,et al.Evaluation of histological, serological and clinical changes in response to abatacept treatment of primary Sjgren's syndrome:A pilot study[J].Arthritis Care Res(Hoboken),2013.[Epub ahead of print].

[18]Meiners P,Vissink A,Kroese F,et al.Abatacept treatment reduces disease activity in early primary Sj ogren's syndrome (phase II Open label ASAP Study)[J].Ann Rheum Dis,2013,72 (supplement 3):89.

[19]Mariette X,Quartuccio L,Seror R,et al.Results of the BELISS study,the first openphase2studyof BelimumabinprimarySjgren's syndrome[J].Arthritis Rheum 2012,64(Supplement10): S1079-1080.

[20]Seror R,Lazure T,Desmoulins F,et al.Modification of salivary gland lymphocyte pattern after Belimumab in primary Sjo gren's syndrome:results of the BELISS Study[J].Ann Rheum Dis,2013, 72(supplement 3):89-90.

[21]Xu J,Wang D,Liu D,et al.Allogeneic mesenchymal stem cell treatment alleviates experimental and clinical Sjo gren syndrome [J].Blood,2012,120(15):3142-3151.

[22]St Clair E W,Levesque M C,Prak ET,et al.Rituximab Therapy for Primary Sjo gren's Syndrome:An Open-Label Clinical Trial and Mechanistic Analysis[J].ArthritisRheum,2013,65(4):1097-1106.

[23]Gottenberg J E,Cinquetti G,Larroche C,et al.Efficacy of rituximab in systemic manifestations of primary Sjo gren's syndrome: results in 78 patients of the AutoImmune and Rituximab registry [J].Ann Rheum Dis,2013,72(6):1026-1031.

2013-06-29）

（本文編輯：嚴瑋雯）

310003 杭州，浙江大學醫學院附屬第一醫院風濕免疫科