成人嗜血細胞綜合征3例臨床分析

張龍琪

成人嗜血細胞綜合征3例臨床分析

張龍琪

嗜血細胞綜合征（HPS）是一種反應性的單核巨噬系統疾病，是從骨髓細胞學、組織病理學角度提出的綜合征，臨床表現為發熱、肝脾腫大、全血細胞減少，組織細胞增生和明顯吞噬血細胞。發病率不高，以兒童多見，成人發病病因復雜，預后差，病死率高，早期診斷困難，易誤診。筆者對3例成人嗜血細胞綜合征臨床特點分析如下。

1 臨床資料

例1 男，58歲。因發熱乏力尿黃2周入院。體檢：T 37℃，P88次/min，R20次/min；神志清，精神可，淺表淋巴結未及明顯腫大，皮膚鞏膜黃染。心肺無明顯異常，腹平軟，肝肋下3cm，脾肋下4cm。實驗室檢查：血白細胞6.4×109/L，紅細胞143g/L，血小板338×109/L，ALT1595U/ L，AST513U/L，TB242.4mol/L，白蛋白33g/L，TG2.4mmol/L，流式細胞儀CD3 80.0%，CD4 50.0%，CD8 20.0%，IgM 400mg/dl，血清β2-微球蛋白：4 700.6μg/L，血清鐵蛋白：1 500.0ng/ml，血培養多次未見細菌生長。胸部CT：前縱隔內數枚淋巴結顯示。腹部CT：肝脾腫大，腹膜后小淋巴結顯示。PET/CT示:（1）顱骨及全身骨骼代謝增高，考慮血液系統惡性腫瘤所致；（2）脾大，代謝增高，考慮增生活躍可能。骨髓穿刺示：增生活躍，粒系核左移，可見異常淋巴細胞20%，伴有組織細胞嗜血現象。臨床診斷：嗜血細胞綜合征，淋巴瘤可能性大。予VP-16 200 mg/次，1次/周聯合激素治療，病情一度緩解，肝功能正常，后發生骨髓抑制，白細胞下降，肺部感染進而引起敗血癥，于入院2個月后死亡。

例2 男，54歲。因反復畏寒發熱20d入院。T 38.4℃，P 92次/min，R 20次/min；神志清，精神可，淺表淋巴結未及明顯腫大。心肺無明顯異常，腹平軟，肝肋下未及，脾肋下2cm。實驗室檢查：血白細胞3.3×109/L，紅細胞126g/L，血小板71×109/L，網織紅細胞3%，ALT184U/L，AST99U/L，TB21.4mol/L，白蛋白29g/L，TG2.70mmol/L，流式細胞儀CD389.3%，CD468.0%，CD815.0%，血清β2-微球蛋白：80 000.0μg/L，血清鐵蛋白:1 500.0ng/ml，纖維蛋白降解產物31.7μg/ml，D-二聚體2.91mg/L，TG 2.84mmol/L，血培養多次陰性。腹部CT示：腸系膜根部及腹膜后多發淋巴結腫大；肝尾狀葉增大，脾大。PET/CT示:（1）后腹膜及左頸部淋巴結異常高代謝，考慮淋巴瘤可能；（2）脾大；（3）所見中軸骨骨髓增生活躍。骨髓穿刺示：增生活躍，粒系核左移，可見異常淋巴細胞，伴有嗜血細胞現象。臨床診斷：嗜血細胞綜合征，淋巴瘤可能。予地塞米松、VP-16，治療后癥狀好轉，體溫正常。建議其血液科進一步檢查，確診淋巴瘤給予化療，患者由于癥狀緩解明顯，未遵醫囑。1年后再次出現發熱，復查B超示：雙側頸部，右側腋窩，雙側腹股溝，腸系膜淋巴結顯示。肝脾腫大。骨髓穿刺示：造血三系增生低下。再次予VP-16聯合激素治療，效果不明顯，持續高熱，予抗感染、支持對癥治療無好轉。于第2次入院43d后死亡。

例3 男，52歲。反復發熱1個月伴便血入院。入院前在當地醫院查血肥達試驗：H抗體1∶160，O抗體1∶80，考慮傷寒，予頭孢哌酮、加替沙星治療無好轉，轉入上海市公共衛生中心，查血肥達試驗：H1∶40，O1∶80，A1∶40，B1∶160，C1∶640，予可樂必妥等抗感染效果不明顯，并出現鮮血便，轉本院門診，擬“耐藥傷寒并發腸出血”收住入院。T 37.7℃，P82次/min，R20次/min；神志清，精神可，淺表淋巴結未及明顯腫大。心肺無明顯異常，腹平軟，肝肋下未及，脾肋下3cm。實驗室檢查：血白細胞 14.7×109/L，紅細胞 76g/L，血小板 105×109/L，ALT19U/L，AST65U/L，TB11.4mol/L，白蛋白25g/L，TG 3.70mmol/L。B超示：脾腫大。PET/CT示：結腸脾曲腸壁增厚，代謝增高，考慮惡性病變可能，脾臟腫大。腸鏡示：結腸脾曲見一巨大新生物，表面光滑伴出血，堵塞腸腔，內鏡無法通過（待血止后復查并活檢）。骨髓穿刺示：增生活躍，見異常組織細胞伴嗜血現象。入院后給與拜復樂（莫西沙星）聯合亞胺培南抗感染，同時予止血等支持對癥處理，病情時好時壞，便血加重后，體溫自行緩解，大約緩解1周后，體溫復升。于入院3周時，由于再發便血且量大，藥物效果不明顯，予全麻下急診行結腸脾曲腫瘤切除術，結腸遠端關閉加近端造口術。術中探查：結腸脾曲一質硬腫塊，大小約20cm×15cm×15cm，侵犯腸壁。術后病理診斷：T細胞淋巴瘤。轉血液科治療。

2 討論

1979年由Risdall等首先報道HPS，隨后漸被臨床醫生重視，并陸續發現報道。HPS又稱嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥，屬于組織細胞增生癥第Ⅱ類，分為2個亞型：原發性，即家族性嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥（FHL）；繼發性嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）即感染相關性嗜血細胞性淋巴組織細胞綜合征（IAHS）和惡性疾病相關性嗜血細胞性淋巴組織細胞綜合征（MAHS）[1]。原發性多發生于嬰幼兒，部分可通過病毒感染觸發。IAHS多由病毒、細菌等引起。病毒包括EB病毒、巨細胞病毒、戊型肝炎病毒、乙肝病毒[2-4]，細菌包括大腸桿菌、肺炎球菌，傷寒桿菌、甲型副傷寒[3-6]。MAHS多由惡性淋巴瘤引起[7-8]。

HPS的發病機制未完全明確，但有充分證據表明，免疫系統中不同的基因異常導致的免疫缺陷是HPS的潛在因素。兩種HPS均有T細胞活化，并產生大量淋巴因子，刺激巨噬細胞的增殖和活化，使得巨噬細胞釋放大量的細胞因子和淋巴因子，從而引起多種臨床表現。常見的臨床表現包括高熱（100%）、淋巴結腫大（70%）、肝脾腫大（35%）、皮疹（20%），其他還有寒戰、乏力、厭食、胃腸道癥狀、呼吸道癥狀及神經系統紊亂。

HPS的鑒別診斷：HPS與惡性組織細胞病（MH）在臨床表現上極為相似，有時難以鑒別。以下幾個方面有不同之處，有利于鑒別：（1）骨髓細胞形態學方面：HPS骨髓中以良性嗜血細胞為主，并具有明顯的吞噬功能，同時伴有組織細胞增多，以分化成熟的組織細胞為主，不見多核巨組織細胞。MH骨髓中以多種形態的異常組織細胞為主，常伴多核巨組織細胞及分裂相出現。（2）細胞組織化學方面：HPS外周血中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）陽性率及積分正常或者增多，而MH明顯低于正常，甚至為零。（3）細胞遺傳學方面：MH除CD65陽性外，多有染色體5q35斷裂，并伴有t（2；5）及t（5；7）.t（5；6）和t（3；5）異位，斷裂點在17q13的17p+，1號部分三體（1qter→1p11）和涉及1p11的異位，染色體出現異常即可診斷MH。

本文3例患者均為長程發熱，發熱時間均超過4周，熱型無規則，均有脾臟腫大，2例有明顯影像學提示淋巴結腫大，3例均有血三系下降，且為進行性下降，肝功能受損，TG升高，纖維蛋白原下降，鐵蛋白明顯異常，骨髓可見嗜血細胞，診斷符合HPS。例1入院時，有發熱、淋巴結腫大，血常規見異常淋巴細胞，一度診斷傳染性單核細胞增多癥，治療后效果不明顯，查骨髓和PET/CT后考慮嗜血細胞綜合征，淋巴瘤可能。雖經VP-16治療，仍死亡，提示長期發熱性疾病的診斷需要考慮非感染性疾病的存在，雖然傳染性單核細胞增多癥多由EB病毒引起，后者也是引起嗜血細胞綜合征的常見病因，但仍然要警惕惡性血液系統疾病的可能。例2曾經診斷過嗜血細胞綜合征，而且治療后好轉緩解，由于當時未明確最終病因，考慮惡性淋巴瘤可能，建議轉血液科進一步檢查，患者自己未至血液科治療，1年后復發不治。該病例提示如果診斷嗜血細胞綜合征，在考慮惡性血液病或者無法完全排除惡性血液病，尤其是淋巴瘤時，即使經過治療后病情緩解，其潛在的惡性疾病還是會在一定的時間內復發，一旦復發，可能進展更加迅速。例3在外院多次肥達試驗陽性，臨床也多處符合傷寒表現，病初診斷傷寒，且傷寒桿菌也可以引起嗜血細胞綜合征。但反復調整抗感染治療方案，效果不明顯，且反復便血，患者便血與發熱有明顯相關，1周左右發熱1次，發熱數日后，即出現便血，鮮紅色，數百克，1～2d后血止（用藥后），體溫也隨之正常。如是反復，終因出血難止后手術明確診斷。例3提示，即使臨床符合傷寒診斷，如果在治療一段時間后效果不理想，又沒有病原學的依據，還是要考慮惡性疾病的可能。

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[6] 王昌義.陳德忠.甲型副傷寒42例臨床回顧[J].遵義醫學院學報,2001, 24(1):50-51.

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2011-04-20）

（本文編輯：馬雯娜）

313000 湖州市中心醫院傳染科