丙基硫氧嘧啶導致抗中性粒細胞胞質抗體相關性小血管炎12例臨床分析

劉建瓊 黃堅

丙基硫氧嘧啶導致抗中性粒細胞胞質抗體相關性小血管炎12例臨床分析

劉建瓊 黃堅

丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）是硫脲類抗甲狀腺藥，是目前治療甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）最常用的藥物之一，常規劑量為150～300mg/d。自Dolman于1993年報道PTU引起抗中性粒細胞胞質抗體（antineutropilcytoplasmicantibody，ANCA）相關性血管炎后[1]，國內外有多個關于PTU與ANCA相關性血管炎關系研究，其結果均發現甲亢患者服用PTU后可出現ANCA陽性，并且少數患者會誘發ANCA相關性小血管炎。筆者通過分析義烏復元醫院收治的因服用PTU導致ANCA相關小血管炎的12例患者，以進一步提高對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選自2003-12-2012-06義烏復元醫院收治的臨床確診甲亢、服用PTU后引起的ANCA相關性血管炎的患者12例，均為女性，年齡22～61歲，平均（39.3±3.1）歲；服用PTU 1.6～5.0年，平均（3.2±0.4）年。ANCA相關性小血管炎的診斷標準[2]：（1）服用PTU后新出現ANCA相關小血管炎的臨床表現；（2）ANCA檢測為陽性；（3）停藥后相應的臨床表現得到一定程度的減輕，ANCA滴度下降。

1.2 臨床表現 12例患者的首發癥狀中腎臟病變4例，肺部病變4例，發熱、關節痛2例，皮膚小潰瘍1例，中度正細胞正色素性貧血1例。臨床表現：8例患者出現腎臟受累，均有蛋白尿、血尿，其中3例伴腎功能不全。4例行腎活檢的患者中纖維性新月體腎炎2例，腎小球局灶節段性壞死1例，腎小球輕微病變1例。4例腎小管間質病變的患者均存在炎癥細胞浸潤，腎小管輕度萎縮3例，腎間質纖維化1例，免疫熒光檢查均為陰性。7例患者累及肺臟，均有咳嗽、咳痰，2例患者伴有咯血。9例患者出現發熱、乏力、體重下降，2例患者出現關節痛、肌肉痛，1例患者出現惡心、嘔吐等消化道癥狀。1.3 輔助檢查 11例患者表現為環核型ANCA（P-ANCA）及髓過氧化物酶（MPO）陽性，1例胞漿型ANCA（C-ANCA）及蛋白酶3（PR3）陽性。3例患者血肌酐升高，平均（357.85±65.32）μmol/L。8例蛋白尿患者的24h尿蛋白定量平均（2.3±0.6）g。12例患者血紅蛋白平均為（75.3± 11.2）g/L，白細胞升高3例，血小板升高5例，血沉平均（78±13）mm/h。5例胸部高分辨CT檢查表現為肺泡局部滲出性斑片影，肺間質不規則網狀改變。

1.4 結果 12例患者均立即停用PTU，10例予強的松片40～50mg/d，治療8周后減量，每周減5mg，逐漸停藥，療程4～6個月。2例新月體腎炎患者先予甲基強的松龍針500mg/d靜脈滴注，持續3d，后改用強的松片口服，40～50mg/d。有6例患者酌情加用不同的免疫抑制劑，其中有1例聯合使用激素及驍悉，癥狀未緩解，改用愛諾華后仍無效，最終使用雷公藤多甙才使其蛋白尿完全轉陰。12例患者均存活，1例需長期透析維持治療。

2 討論

血管炎病是一組由不同病因引起而導致血管壁炎癥、炎癥細胞浸潤和（或）血管壁壞死、血管阻塞和組織供血不足的疾病。20世紀80年代中期發現了ANCA，成為原發性小血管炎特異性血清學診斷工具。

Dolman等[1]于1993年報道6例甲亢患者在服用PTU過程中出現關節痛、皮疹、肌肉痛、肺、腎損害等問題，ANCA陽性，停用PTU后病情緩解。國內外多個關于PTU、甲硫咪唑與ANCA相關性血管炎關系的研究報道發現，初發未治療甲亢患者ANCA的發生率為0～6.7%，服用PTU后ANCA的陽性率可達25%～64%[3]。本文12例患者在服用PTU 1.6～5年后出現血管炎表現，且均為女性患者，考慮與甲亢患者中女性多發有關，但確切的發病機制目前尚不清楚。

ANCA相關性血管炎的臨床表現復雜多樣,腎是最易受累的臟器。Jenny[4]統計的32例患者中67%患者腎受累,國內李夢濤[5]分析4篇文獻中13例PTU相關小血管炎患者發現69.2%患者腎受累,表現為蛋白尿、血尿、腎功能受損。Kawasaki等[6]觀察了16例與PTU治療有關的ANCA陽性腎小球腎炎患者，臨床表現為血尿、蛋白尿。和原發性血管炎一樣，大多數患者在腎活檢時表現為新月體腎小球腎炎或壞死性腎小球腎炎。本組資料中有8例患者出現了腎臟不同程度的損害，輕度的患者僅表現為血尿，嚴重的表現為腎功能不全、新月體形成。肺也是易受累的重要臟器之一，本組資料中7例患者出現肺受累，其中2例表現為兩肺彌漫性浸潤病變，出現咯血。血液系統受累亦較明顯，本文中12例患者血紅蛋白平均為（75.3±11.2）g/L，貧血9例，部分患者出現發熱、乏力、體重下降，關節痛、肌肉痛等非特異癥狀。

一旦確診ANCA相關性小血管炎，停藥是關鍵。本文中12例患者均立即停藥，并根據每例患者具體情況采取不同處理方案。病情較輕的2例僅停藥后癥狀便自行緩解，其他患者均需激素治療，這與發現時間早晚有關。其中6例患者需加用免疫抑制劑，1例使用激素加驍悉未緩解，又改用愛諾華仍無效，最終使用雷公藤多甙才使其蛋白尿完全轉陰。

通過分析這12例患者，筆者發現服用PTU后引起的ANCA相關性血管炎與原發性血管炎的不同點：（1）發病年齡不同。服用PTU引起的ANCA相關性血管炎患者多為年輕人，原發性血管炎卻多發于老年人。（2）臨床表現不同。服用PTU引起的ANCA相關性血管炎臨床表現相對較輕，臟器損害也較輕，多數患者只要及時發現并停藥，一般預后良好，本文中除1例需維持性透析治療外，其余預后良好，這與Branka等[7]報道一致。另外，服用PTU引起的ANCA相關性血管炎往往表現為P-ANCA和MPO陽性，C-ANCA、PR3陽性較少，這與原發性血管炎也有區別。本文12例患者中P-ANCA和MPO陽性11例。

總之，PTU誘發ANCA相關性血管炎在臨床上并不少見，少數患者可表現為嚴重腎、肺功能障礙，它與原發性血管炎的發病機制、臨床表現、治療、預后均有所不同，臨床醫師應有所認識，并進一步研究。

[1]Dolman K M,Gans R O,Vervaat T J,et al．Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy[J]．Lancet,1993,342(9):651-652．

[2]徐霞,姜靜波．丙基流氧嘧啶相關性血管炎的臨床分析[J]．現代實用醫學,2011,23,(10):1121-1123．

[3]Wada N,Mukai M．Prevalence of serum anti-myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibodies(MPO-ANCA)in patients with Graves dieases treated with propylthiouracil and thiamazole [J]．Endocr J,2002,49(2):329-334．

[4]Jenny E Gunton,John Stiel．Prevalence of positive antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients receiving．Anti-thyroid medication[J]．EuropeanJournalofEndocrinology,2000,142(6):587-590．

[5]李夢濤,曾學軍,方衛綱,等．丙基硫氧嘧啶致抗中性粒細胞胞漿抗體陽性患者的臨床特點[J]．中華醫學雜志,2004,84(24):2082－2085．

[6]Kawasaki Y,Suzuki T,Sike T,et al．A pediatric case of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody(AN-cA)－related crescentic glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatment for Graves'disease[J]．Neppon Jinzo Gakkai Shi,1998, 40(8):612-617．

[7]Branka Bonaci-Nikolic,Milos M Nikolic．Antineutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)-associated autoimmune diseases induced by antithyroid drugs:comparison with idiopathic ANCA vasculitides[J]．Arthritis Research&Therapy,2005,7(5):1072-1081．

2012-12-10）

（本文編輯：嚴瑋雯）

322000 義烏復元醫院內科（劉建瓊）；金華市中心醫院（黃堅）