繼發性噬血細胞綜合征10例臨床分析

童雅君 黃 黎 匡躍敏

浙江省金華市人民醫院 金華 321000

繼發性噬血細胞綜合征10例臨床分析

童雅君 黃 黎 匡躍敏

浙江省金華市人民醫院 金華 321000

噬血細胞綜合征 繼發性 臨床分析

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），亦被稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）或噬血細胞性網狀細胞增生癥（hemophagocytic reticulosis），是一種多器官、多系統受累、并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病。臨床主要特征為發熱、脾腫大和全血細胞減少。本文回顧性分析10例繼發性噬血細胞綜合征的臨床特征，以增進對該病的認識，提高早期診斷水平，改善預后。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 按照國際噬血細胞綜合征2004年診療指南提出的診斷標準[1]：①高熱（體溫＞38.5℃，至少持續7天）；②脾大（肋下≥3cm）；③血細胞減少≥2系（血紅蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1×109/L）；④高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥（空腹甘油三酯≥3mmol/L，纖維蛋白原≤1.5g/L）；⑤高鐵蛋白血癥（≥50μg/L）；⑥sCD25（Sil-2R）≥2 400U/mL；⑦NK細胞活性減低或缺如；⑧骨髓、腦脊液、淋巴結或脾臟中發現噬血細胞增多，未見惡性腫瘤細胞。符合以上8項標準中的5項即可診斷HPS，同時注意排除原發性HPS：①存在PRF突變和SAP突變等遺傳性HPS的典型基因異常；②有陽性家族史；③2歲以內發病。

1.2 臨床資料 查閱我院血液科2008年1月—2012年12月病案資料，符合診斷標準共10例，其中男5例（50%），女5例（50%），發病年齡18～80歲，中位發病年齡52歲。發病原因：感染繼發4例（40%）,金葡菌感染致敗血癥、無形體感染、肺結核、肺部感染各1例；淋巴瘤繼發3例（30%），肝脾T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤各1例；系統性紅斑狼瘡（SLE）繼發1例（10%），病因不明2例（20%）。

1.3 臨床表現及實驗室檢查 本組10例均出現發熱，最高體溫39.0～41.0℃，稽留熱8例，弛張熱1例，不規則熱型1例。脾腫大7例，最大臍上2cm。10例均出現血細胞減少，且呈進行性下降趨勢，以白細胞及血小板下降較明顯，貧血為輕中度，正細胞性。甘油三酯≥3mmol/L 8例，最高9.60mmol/L。纖維蛋白原≤1.5g/L 5例，最低0.73g/L。10例鐵蛋白均明顯增高，最高為22 783.4μg/L。均至少行1次骨髓穿刺檢查，細胞涂片均可見到嗜血現象。患者均出現肝酶增高，伴有黃疸2例，凝血時間延長4例，肌酐增高3例，乳酸脫氫酶增高5例，淋巴結腫大2例，皮疹1例，漿膜腔積液1例，肺部感染2例，中樞神經系統異常1例。

1.4 治療及預后 10例均給予積極的支持治療，包括成分血輸注、細胞因子應用、補充白蛋白、護肝降酶利膽及補液等對癥支持治療，5例加用免疫球蛋白針沖擊治療，0.4g/（kg·d），5天。同時根據病因不同給予相應的治療，敗血癥繼發者根據藥敏給予敏感抗生素萬古霉素治療，無形體感染者予以多西環素治療，結核患者給予標準的抗結核治療，以肺部感染起病者根據經驗給予泰能+替考拉寧+糖皮質激素治療，繼發于系統性紅斑狼瘡者加強免疫抑制劑的治療，予甲潑尼龍1g×3天沖擊治療；診斷淋巴瘤的患者排除禁忌后2例給予聯合化療（其中診斷為肝脾T細胞淋巴瘤給予HyperCVAD方案化療，彌漫大B細胞淋巴瘤給予COP方案化療），1例僅給予糖皮質激素+支持治療，2例原因不明者給予VP（依托泊苷+地塞米松）+抗生素治療。

預后：治愈或好轉5例，其中金葡菌感染、無形體感染、肺結核者治愈，診斷肝脾T細胞淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡者病情好轉；死亡5例，死亡原因為DIC（為2例原因不明及1例肺部感染者）、多器官功能衰竭（5例均出現）。

2 討 論

噬血細胞綜合征（HPS）可分為原發性（遺傳性）和繼發性兩大類，前者的發病與自然殺傷細胞和細胞毒殺傷細胞的細胞毒功能缺陷有關，而繼發性HPS目前認為可能是由體內某種因素（感染、腫瘤、藥物、自身免疫性疾病等）啟動活化的T淋巴細胞刺激巨噬細胞分泌形成“細胞因子風暴”，產生異常免疫活動有關。本文對10例繼發性HPS的臨床特點進行了分析。

HPS起病急，進展快，臨床表現復雜，且缺乏特異性的實驗室診斷方法，故早期診斷較為困難。本組10例均以發熱（100%）伴血細胞減少（100%）起病，進一步入院檢查發現存在脾腫大（70%）、高甘油三酯血癥（80%）、低纖維蛋白原（50%）、鐵蛋白增高（100%）、骨髓涂片可見嗜血細胞現象（100%），符合2004年國際組織細胞學協會制定的HLH/HPS診斷標準。同時發現病例尚存在肝功能異常（100%）、凝血功能異常（40%）、腎功能異常（30%）、乳酸脫氫酶增高（50%）、淋巴結腫大（20%）、皮疹（10%）、漿膜腔積液（10%）、肺部感染（20%）、中樞神經系統異常（10%）等臨床表現。故發現不明原因發熱、進行性血細胞減少、肝功能損害的病例時應考慮到該癥，對照診斷標準給予積極、反復檢查。另外由于繼發性HPS的預后與基礎疾病密切相關，應同時強調病因診斷，患者入院時予全面而細致的檢查，包括血常規、血培養、局部感染灶標本培養、生化、病毒全套、結核感染T淋巴細胞檢測、自身抗體、免疫球蛋白、有淋巴結的除骨髓活檢外同時給予淋巴結活檢，同時結合流行病學特點給予相應的病毒抗體、抗原檢測等，本組40%的病例與感染有關，30%與淋巴瘤相關，10%繼發于自身免疫性疾病，20%原因不明。

確診后應給予積極支持治療，及相應的病因治療。病因不明者根據Janka等[2]建議可采用地塞米松+依托泊苷+環孢菌素+丙種免疫球蛋白等治療。近年來，亦有人提出應用抗胸腺球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）、2-氯脫氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine，2CdA）以及阿侖單抗（Campath-1H）治療[3]，但效果還有待進一步觀察。繼發性HPS預后主要取決于基礎疾病及細胞因子風暴的強度，就本組病例而言，感染及自身免疫性疾病繼發的HPS相對預后較好，淋巴瘤相關的及病因不明HPS明顯較差。也有研究認為血小板、谷草轉氨酶、白蛋白、鐵蛋白、甘油三酯、乳酸脫氫酶、NK細胞活性與預后有關[4]。

總而言之，繼發性噬血細胞綜合征是由多種因素引起的以巨噬細胞異常活化導致吞噬大量血細胞為特征的罕見的嚴重疾病，進展迅速，預后差。臨床上發現發熱、全血細胞減少伴肝功能異常的患者即需警惕該病可能，積極給予全面細致檢查，爭取早期診斷并明確病因，一旦診斷即需給予相應治療，以免出現多臟器功能衰竭或DIC而死亡。我們體會應強調支持治療，經濟條件允許者應用大劑量免疫球蛋白，同時根據不同病因及一般情況給予個體化治療，可改善預后。

［1］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［S］.第3版.北京：科學出版社，2007：254-256.

［2］Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytoeie［J］.Eur J Pediatr，2007，166（2）：95-109.

［3］Filipovieh AH.hemophagocytic lymphohistioeytosis and related disorders［J］.Curr Opin Allergy Clin lmmunol，2006，6（6）：410-415.

［4］王曉琳，王昭，王旖旎.噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥44例預后相關因素分析［J］.中華內科雜志，2011，4：333-334.

2013-04-28

2013-06-12