內分泌代謝疾病相關性骨質疏松的研究進展

高照華，王 璐，劉 煜

（吉林大學第二醫院 內分泌科，吉林 長春130041）

1 糖尿病性骨質疏松癥

隨著人們生活水平的提高，社會日趨老齡化，與生活習慣相關的疾病（如糖尿病、骨質疏松癥）逐年增多，骨質疏松和糖尿病通過骨折或其并發癥均會降低人們的生活質量，增加人口死亡率。流行病學調查資料顯示，糖尿病患者骨質疏松的發病率為40%－66%，而且骨質疏松發生骨折的危險性明顯增加。近幾年糖尿病相關性骨質疏松癥開始被醫學界所關注，加強對糖尿病相關性骨質疏松的認識對于提高人們的健康水平和生活質量具有相當重要的意義。

1.1 背景 自1948年Drs Aibright and Reifenstein首次提出糖尿病可能與骨量改變有相關性以來，相關研究就被廣泛的開展。但是至今為止糖尿病相關性骨量改變的趨勢并不一致，糖尿病與骨代謝之間究竟有著怎樣的聯系以及糖尿病通過什么機制影響著骨代謝并不十分明確。同時眾多臨床觀察及研究試驗發現，糖尿病患者的骨量改變與其臨床分型密切相關，1型糖尿病引起骨密度下降導致骨質疏松的結論較為肯定 。而2型糖尿病由于發病機制復雜，起病隱匿，致使很多患者一經診斷就已經合并了多種慢性并發癥，如糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病微血管并發癥等通過不同的機制均對骨代謝有著不同程度的影響，因此在2型糖尿病病程的不同階段骨量的變化可能不盡相同。不同的研究發現2型糖尿病患者較非糖尿病人群骨密度改變存在著明顯的差異性，有骨量正常、骨量低下還有骨量增高。但2型糖尿病患者較非糖尿病人群中老年人骨折風險率明顯增加較為肯定。

1.2 糖尿病相關性骨質疏松的相關機制 糖尿病相關性骨質疏松癥是糖尿病并發的一種全身性的代謝性骨病，以骨量減少、骨的微結構破壞為特征，導致骨強度損害、骨折危險性增加。機體內參與骨重塑的兩個過程是骨形成與骨吸收，當骨吸收量超過骨形成量就會發展為骨量低下甚至骨質疏松。參與骨代謝主要的三種細胞包括骨細胞、成骨細胞與破骨細胞，正常情況下成骨細胞介導的骨形成可以填補破骨細胞介導的骨吸收，同時成骨細胞可以抑制破骨細胞的活性。糖尿病患者易發生骨質疏松，相關因素有遺傳因素、生活方式、高血糖狀態、胰島素缺乏、糖尿病并發癥及免疫因素等，這些因素可能直接或間接參與骨代謝的兩個主要過程，最終增加該人群的骨折風險率。最近的研究［2］發現，在試管內高血糖會抑制成骨細胞的增殖與礦物化，同時可抑制多種成骨細胞相關的標志物，包括參與成骨細胞表達的轉錄因子（Runx2）、1型膠原、骨鈣蛋白、骨橋蛋白等。同時可促進多種生脂因子的表達，如過氧化物酶體增殖物受體（PPAR）－γ、脂肪酸結合蛋白（aP2）、抵抗素與脂肪酶等。由STZ誘導的患糖尿病的小鼠體內破骨細胞增殖表達旺盛，促使破骨細胞增殖的多種因子也有著較高表達率，包括腫瘤壞死 因 子 （TNF－α）、巨 噬 細 胞 集 落 刺 激 因 子（MCSF）等。這些因素共同參與了糖尿病相關骨質疏松的發病機制，直接或間接的抑制了成骨細胞的增殖與分化，阻礙著骨形成，促使骨吸收的進程，導致了骨質量的低下以及骨細胞數量的減少。

1.3 糖尿病患者骨礦物質密度（BMD）的改變 一般認為，臨床95%糖尿病患者均為2型糖尿病（T2DM），隨著人們生活水平的提高，人們的體重指數（BMI）也在不斷增加，T2DM在青少年人群中的發病率也在不斷的提升。T2DM發病初期主要以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，多數患者是肥胖體型，因此存在高脂聯素血癥與高胰島素血癥，瘦素作用于人骨髓基質細胞，可提高其向成骨細胞分化，抑制其向脂肪細胞分化，從而影響其骨代謝。肖新懷等［8］研究表明，2型糖尿病血清瘦素水平與骨密度呈正相關。胰島素是合成代謝激素，成骨細胞表面存在胰島素受體，研究［6］發現，胰島素可直接刺激成骨細胞使其活性改變，促進成骨細胞內氨基酸蓄積、骨膠原合成，分泌骨基質。胰島素可興奮25－羥化酶，協同甲狀旁腺激素調節α－羥化酶活性，抑制腺苷酸環化酶和環磷酸腺苷（cAMP）合成的作用，抑制高血糖對骨髓源基質細胞衍生的成骨細胞分化和增殖的毒性作用。肥胖、高胰島素血癥及瘦素水平升高，這三者均與骨密度成呈正相關，這個時期T2DM患者的BMD較對照組可能會偏高。當T2DM發展到后期主要機制以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗，同時會合并多種糖尿病慢性并發癥，如糖尿病腎病，腎小球高率過濾會導致高尿鈣；糖尿病微血管并發癥，骨皮質中血容量不足阻礙骨形成。這些因素均會導致BMD的降低。

1.4 檢測骨量的其他指標糖基化終產物（AGEs）相關實驗［1］證明，AGEs在高血糖環境下沉積于腎、腦、冠狀血管等處，提示DM相關并發癥可能與AGEs有關。研究表明AGE也在骨組織中堆積，AGE受體（RAGE）在人體內骨母細胞上也有表達，AGEs參與T2DM相關骨脆性的發病機制。一些實驗證明AGEs抑制1型膠原與骨鈣素在成骨細胞中形成成熟的骨小梁，之前的實驗還表明AGEs在骨中堆積可引起成骨細胞的功能障礙，抑制成骨細胞的分化與礦化作用，同時它可增強破骨細胞的活性，這些機制與骨重塑以及骨脆性的增加密切相關。生理性交聯（酶催化的交聯）增強了膠原的連接，導致骨強度的增強，相反的，AGE－型交聯是無酶催化的糖基化與氧化反應自發形成的，考慮這個特點與骨脆性增加有關。有實驗報道患DM的小鼠較對照組體內酶催化交聯減少而AGE－型交聯增多，一些研究已經揭示骨皮質與骨小梁內含戊糖素（一種具有代表意義的AGEs）要比同齡的對照組導致骨折率的比例高。相關實驗證明尿中與血清中戊糖素水平與骨皮質中戊糖素含量成線性關系，可用來評價糖尿病患者的骨強度。Toru Yamaguchi等人實驗證明用血清RAGE水平或RAGE／戊糖素比值來評價T2DM患者骨折的風險性較BMD的效價更高。但目前血清RAGE或RAGE／戊糖素比值的檢測方法尚不成熟，因此有待更多相關實驗及研究。

2 甲狀腺疾病相關性骨質疏松

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）可致骨質疏松，已為臨床所公認約10%以上甲亢患者伴骨質疏松［1］。甲亢伴骨質疏松的發病率很高，國內有文獻報道［2］為40.0%－58.3%，已引起廣泛重視，并成為近年來國內外研究的熱門話題。

2.1 甲狀腺激素對骨細胞的影響 甲狀腺激素主要是通過三碘甲狀腺氨酸（T3）與甲狀腺素核受體家族相結合而發揮其細胞效應。在人類細胞株上，已發現3種甲狀腺素受體（TR）的同型異構體，T3與核受體上甲狀腺應答基因部分結合后，可使基因轉錄增加或降低。體外實驗證明，T3與核受體結合后可影響細胞復制和蛋白生成，大劑量T3（1nmol－1mmol）可抑制細胞復制。T3還可通過成骨細胞增加生長因子和結合蛋白的合成和分泌。故表明甲狀腺激素對成骨細胞的影響主要通過直接與成骨細胞核受體和膜受體結合而發揮細胞效應。相反，破骨細胞不能直接對T3起反應，T3需要在局部介質的參與下才能增加破骨細胞的活性［4］，如成骨細胞膜上的破骨細胞分化因子（ODF），它可促進骨原細胞發育成熟形成破骨細胞，而成骨細胞膜上ODF分子表達又受各種細胞因子的調節，尤其是白細胞介素（IL）－6的作用。T3通過這些細胞因子的介導作用，促進破骨細胞的形成和分泌，并增加破骨細胞的活性。此外相關實驗證明，促甲狀腺激素（TSH）可直接作用于破骨細胞，破骨細胞上促甲狀腺激素受體活性增強可抑制骨的重吸收，甲亢是TSH的減少間接導致骨重吸收增強，參與骨質疏松的形成。

2.2 甲狀腺疾病性骨質疏松的發生機制 甲亢時甲狀腺素分泌過盛引起高轉換性骨質疏松，其作用機理如下：首先甲狀腺激素可直接與骨細胞核內存在的T3受體結合，作用于成骨細胞，引起骨吸收、骨轉換率增加；其次甲亢時植物神經紊亂，便秘與腹瀉交替，消耗增加同時活性VitD的生成障礙，1－25（OH）2D3生成不足導致腸鈣吸收降低，高代謝狀態促進蛋白質分解加速，鈣、磷代謝紊亂而發生負鈣平衡；此外，甲亢時細胞因子IL－6產生過多，由其介導的破骨細胞分化成熟加速，導致骨質吸收增加。甲減所致骨質疏松的機制正與甲亢性骨質疏松相反：首先甲狀腺素對成骨細胞的直接刺激作用減弱；其次通過細胞因子介導的促進破骨細胞的活性減弱；此外，可能與降鈣素有關，降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）分泌的，它對骨代謝的影響有兩方面：一方面通過抑制破骨細胞的數量與活性而抑制骨吸收，同時也有調節成骨細胞活性及促進骨形成的作用，另一方面通過抑制腎小管對鈣、磷的重吸收而引起骨礦物質含量減少，骨密度（BMD）降低。甲減時甲狀腺素和降鈣素呈低水平狀態，共同作用的結果為成骨細胞和破骨細胞的活性均較低，呈低轉換性骨質疏松。

2.3 內分泌其它他代謝疾病性骨質疏松的發病機制 甲旁亢時大量的甲狀旁腺素（PTH）作用，產生了大量的膠原蛋白、粒－巨噬細胞集落刺激因子，同時骨鈣流失。在這些因素的共同作用下，破骨細胞的活性增強，骨吸收大于骨形成至骨量嚴重丟失，引起骨質疏松。內分泌其他代謝性疾病如Addison氏病、Cushing病、垂體功能減退癥等引起的骨質疏松，其發病機制主要是糖皮質激素的參與：首先，超出生理劑量的激素可抑制腸跨膜鈣離子轉運載體的活性，鈣離子結合蛋白合成障礙；刺激PTH分泌增加，使1－25（OH）2D3降解加速，腸鈣吸收障礙；同時激活破骨細胞，促進骨吸收，骨量丟失而繼發骨質疏松癥。其次激素可直接抑制成骨細胞的成熟與功能，加快成骨細胞的凋亡；同時通過抑制胰島素樣生長因子在成骨細胞表面的表達，降低骨的轉換率；此外，激素使細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶和周期蛋白D3的表達降低而使成骨細胞增殖受到影響。還有研究表明，激素可降低N－型膠原蛋白的表達和穩定，促進N－型膠原蛋白的分解，使骨量丟失增加，從而引起繼發性骨質疏松癥。

3 骨質疏松的預防與治療

首先，基礎治療：1）均衡飲食，增加蛋白質的攝入。2）糾正不良生活習慣和行為偏差，包括戒煙、戒酒、減少咖啡因攝入，適當戶外運動、增加陽光照射，增加負重訓練以提高肌肉與骨骼質量。3）適當補充維生素D和鈣劑，避免使用致骨質疏松的藥物。其次，抗骨質疏松藥物的應用：1）雙膦酸鹽類抑制破骨細胞的生成和骨吸收，如阿侖膦酸鹽70mg／周，其他如唑來膦酸二鈉（每年一次）。2）降鈣素為骨吸收抑制劑，如鮭魚降鈣素50IU／d，如長期使用，可每周注射2次。降鈣素鼻噴劑100－200IU／d。3）激素替代療法由于激素的不良反應而作為二線選擇，療效不明確。睪酮可用于伴有性腺功能低下的男性患者。4）此外，小劑量的甲狀旁腺激素可促進骨的形成，增加骨量，如甲狀旁腺激素（PTH）400－800U／d，療程6－24個月，也可與上述藥物合用。新的治療方法正在探索中，包括RANKL抑制劑地諾塞麥、第三代雌激素受體調節劑、組織蛋白酶K抑制劑等。

繼發性骨質疏松需積極治療原發病。如甲亢性骨質疏松的治療：1）有效控制甲亢，方法有藥物、手術及放射療法。2）補充鈣劑和活性維生素D。3）雙膦酸鹽或雌激素代替療法。有研究表明，甲亢時骨量丟失可至10%－20%，但抗甲亢治療后骨量改善情況尚不明確。國外有些臨床觀察，發現甲亢患者經過一段時間抗甲亢治療后，骨密度有所下降。另外一些研究，表明甲亢患者抗甲亢、補鈣對癥治療后，較對照組骨密度有所改善。糖尿病性骨質疏松的治療：1）積極控制糖尿病：即控制高血糖。措施有：控制飲食、運動療法、心理治療、藥物治療及自我監測。其中藥物治療，包括口服降糖藥及使用胰島素。2）針對骨質疏松的治療：可補充鈣劑及維生素D制劑。另外可應用氟化物、雙膦酸鹽、降鈣素，絕經后婦女也可適當加用性激素。蘇氏等通過對100名糖尿病患者血糖控制水平與骨質疏松的患病率分析發現，血糖控制越好BMD越高，骨質疏松患病率越低，胰島素治療可以提高糖尿病患者的BMD。

綜上所述，內分泌代謝疾病并發骨質疏松的機制錯綜復雜，其治療需要綜合施治。因其后期危害較大，早期診斷及進行骨密度篩查，早期防治非常重要。對原發病及骨密度情況做出針對性的應對措施，積極預防患者骨折事件的發生，提高人們的生活質量至關重要。

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