從“覆取微似汗”看缺血后適應與藥物后適應

張艷虹，徐鳳芹

隨著冠狀動脈介入手術的廣泛應用，如何減輕再灌注損傷成為關注焦點，缺血后適應與藥物后適應被提出后，逐漸得到動物實驗及臨床研究的支持。本文從中醫角度闡述了缺血后適應的理論依據，并對如何運用中醫治療聯合缺血后適應減輕再灌注損傷提出初步設想。

1 缺血后適應的提出與作用機制

2003年Zhao等［1］首先發表了關于缺血后適應的研究報道，證實用犬缺血再灌注模型，在冠狀動脈再灌注開始時進行短暫、重復的開通與再閉，隨后恢復冠狀動脈血流，最終可限制梗死范圍、減輕缺血心肌組織的水腫和中性粒細胞積聚、改善內皮細胞功能；并發現在限制梗死范圍與改善內皮細胞功能方面與缺血預適應有近似的效果。Zhao等［1］將這種與缺血預適應相對應的對缺血再灌注心肌的保護作用稱為缺血后適應。相對于不易實施的缺血預適應，缺血后適應在介入術后易于進行，可控性強，具有極高的研究價值，其后該理論在多種動物模型實驗中得到證實，并在臨床試驗中得到印證。對于在手術操作中再灌注與閉塞的循環次數及每次的循環時間，目前仍無統一的方案發表，多數研究者的共識是循環3次～6次，每次時間控制在10 s～30s，其對心臟的保護作用是可以肯定的［2］。

缺血預適應的作用機制尚未完全闡明，現有研究結果顯示它是一個多因素參與的復雜過程，包含了減少機體氧自由基產生，

抑制組織線粒體內的鈣超載及減輕血管內皮功能失調等被動機制，也含有激活一些機體自身的保護機制，如再灌注損傷生存激酶（RISK）、一氧化氮（NO）及活性氧簇（ROS），K＋ATP通道等被激活的主動心肌保護機制是現在研究的重點。

2 藥物后適應的提出及研究

藥物后適應的理論是Tsang等［3］在對缺血后適應的研究過程中提出的，研究者發現在心肌缺血后再灌注開始前較短的時間內給予某些藥物可減輕隨后的缺血再灌注損傷，發揮心臟保護作用。相關研究證明，在再灌注時給予腺苷、促紅細胞生成素、緩激肽、胰島素、利鈉肽、他汀類及揮發性的麻醉藥等都可以通過激活RISK途徑減少心肌梗死面積。藥物后適應因為藥物的選取及使用時間和使用方式都對再灌注的影響重要，現均為單純成分的西藥研究，這些藥物已用于對減弱致命性再灌注損傷的研究，可為將來在臨床應用提供依據。

3 缺血再灌注手術前后的中醫病機轉變

隨著臨床上實施經皮冠狀動脈內介入治療（PCI）的患者逐漸增多，對缺血再灌注手術前后的中醫病機分析有了一定的認識。陳可冀等［4］認為冠心病的主要病機為“心血瘀阻、血脈不通”，其后又提出“瘀毒內蘊，瘀毒致變”的假說［5］，使得活血解毒法成為治療冠心病的主要方法，他認為冠心病穩定期為“瘀毒內蘊”，在經歷一個量變到質變的過程后，最終壞血傷脈，變發急性冠脈事件。以PCI手術患者為例對再灌注前后進行病機分析，術前患者以胸痛劇烈，痛有定處，煩躁不安，口唇紫暗，舌黯，苔黃膩或白膩，脈澀沉弦為多見，為毒瘀阻絡，兼夾痰、濕等邪。術后則表現有異，多數患者表現為胸痛明顯緩解，但少氣懶言，面色恍白，乏力，納差，汗多，舌淡黯苔白，脈細弱等本虛癥狀；部分患者可先有發熱、心胸煩悶，舌紅苔黃，脈數等熱毒癥候。考量前者為術后標實癥狀緩解，虛證顯現，手術耗傷正氣故虛證更加突出［6］，后者出現的病機可為患者正氣尚存，邪氣亢盛，氣血不調，瘀毒阻絡，其后隨著正氣的衰弱，熱毒癥狀消失而以氣虛陽虛癥狀為主，甚至是大氣下陷和中氣下陷癥狀［7］。

對于缺血再灌注術后患者的中醫病機變化，不同學者的認識同中存異。其共同的認識是再灌注手術是一種侵入性治療，會損傷人體正氣，陳可冀等提出介入手術屬外源性損傷，其病理過程與中醫的心脈痹阻，心脈不通有雷同之處，亦屬于血瘀證范疇，術后氣虛證加劇，血瘀證較前改善，故應補氣活血［8］。筆者認為從中醫理論分析，再灌注手術直接開通閉塞的血管，可視為藥性極為峻猛的“破血藥”，中藥上認為此類藥物藥性峻猛，易耗氣、動血、傷陰，故陰血虧虛，氣虛體弱者應慎用。本證患者本有心氣不足，胸陽不振，故經受再灌注手術后，正氣虧耗更甚，本虛癥狀明顯。對再灌注損傷的分析目前較少，一觀點為陰盛格陽，陰陽格拒；認為再灌注之前缺血心肌的病機是陽虛陰盛，且缺血時間越長，陽虛陰盛越重。再灌注之時缺血心肌陽氣驟然來復，一方面是陽虛陰盛已極，另一方面是陽氣驟然來復，極易形成陰盛格陽、陰陽格拒的病機。尤其是在陽氣驟然來復的最初一瞬間，陰陽格拒最為嚴重，故再灌注早期更易造成再灌注損傷［9］。一觀點為氣虛血瘀，內有濁毒，認為心氣虛衰，無力帥血運行，血行不暢，而致血瘀。再灌注后首先出現心律失常，中醫的描述為“脈結代”為血瘀證的典型證候之一。手術使心體驟損，心氣暴衰，必然引致臟腑功能、氣機升降、水液代謝的嚴重失調，體內毒物不能及時排除，因而蘊積體內，濁毒內生［10］。針對再灌注治療的利弊，有學者提出應審慎對待合理應用介入治療的手段，包括把握好介入治療的適應癥，合理應用輔助檢查診斷冠狀動脈疾病，結合活血化瘀藥物等相關方藥治療，權衡獲益與風險探尋適合的治療策略等，使患者得到最大的治療獲益［11］。針對“瘀毒致變”的假說提出的在冠心病穩定期對“瘀毒內蘊”高危患者采用活血解毒治療大法在出現急性冠脈事件之前進行預防性治療更是體現了“未病先防”、“既病防變”的中醫優勢。

4 以“覆取微似汗”為代表的治療原則

在《傷寒論》中，一些細節值得我們注意，如桂枝湯證方后注“……溫覆令一時許，遍身似有汗者益佳；不可令如水流離，病必不除”，這里強調了張仲景驅邪不傷正的治療原則。桂枝湯針對太陽中風證，風邪在表，治療時應解肌表風邪，需小發汗、“微似汗”，若“令如水流離”即為大發汗，則傷津而陽虛。再如十棗湯的組成和服法，因為方中三味藥均為攻逐水飲的峻猛之藥，故以大量大棗，先煮爛后納藥末，且要“強人服一錢匕，羸人服半錢……得快下利后，糜粥自養”，張仲景分別采取了加入大量甘緩養胃的大棗同服，按照不同體質分劑量服用及服藥后喝粥以養胃氣等多重方法已達到驅邪不傷正的目的。《金匱要略·虛勞》中治療虛勞干血的大黃蟄蟲丸則“緩中補虛”，丸中伍有虻蟲、水蛭、蟄蟲等多味破血藥物，但由于本證虛勞為本，雖急則治其標，但不能驟瀉，故提出緩中之法：配以地黃、芍藥、甘草等滋陰養血；成藥以丸劑，緩和藥性；和丸如小豆大，每次少量服用，即每次小劑量服用。張仲景從細微處指出辨證施治尤其是治療本虛標實證時要盡量做到驅邪不傷正。

5 從“覆取微似汗”看缺血后適應與藥物后適應

缺血后適應這種保護作用的獲得在手術操作中非常簡單，即在再灌注開始時進行數次短暫、重復的開通與再閉，如果將再灌注治療視為一味峻猛的破血藥，那么這種開通與再閉的操作則可視為分次小劑量給藥，或者是通過制煉使藥性和緩如成丸或成散，是為“減毒”。這樣操作的目的即為驅邪不傷正，與“覆取微似汗”的目的一致，即為在“服藥”過程中，通過可操控環節，盡量緩和“藥性”，使邪去正不傷，或少傷。對于現有的藥物后適應研究，僅有單純西藥的實驗證據存在，但實驗證明，再灌注開始短期使用的具有心肌保護作用的藥物均是通過激活機體自身的主動保護機制如再灌注損傷生存激酶途徑起作用，而這種激酶途徑在體內的自我保護機制，與中醫正氣的范疇不謀而合。

從張仲景在多方多證的治療中運用多種方法減輕驅邪過程中對正氣損害的經驗看，將缺血后適應與藥物后適應聯合應用是可以同時運用的，而將運用中藥在再灌注圍術期進行聯合治療也是一項可行的實驗研究。根據再灌注損傷的中醫病機分析補益心氣，溫通心陽為主，活血解毒化痰為輔，是為“欲攻之，當隨其所得而攻之”，根據術前不同的標實癥狀的輕重變通使用，使正氣不虛邪氣不盛，令缺血后適應與藥物后適應對心肌的保護作用最大化。

6 已有的相關實驗證據

在缺血后適應的基礎上加用中藥治療的研究目前不多，且發表的結果尚局限于動物實驗。但實驗均證明加用中藥治療的缺血后適應效果相對單純手術方法干預更好。梁玉蘭等［12］在銀杏達莫注射液對兔缺血后適應心肌保護作用的實驗中發現，缺血后適應聯合應用銀杏達莫注射液，可以產生協同作用，加強缺血后適應對心肌的保護作用。張大武等［13］在觀察益氣活血中藥聯合缺血后適應保護缺血再灌注大鼠心肌損傷機制的實驗中證實，益氣活血中藥可加強缺血后適應對再灌注大鼠心肌的保護作用，其機制可能與抑制心肌組織Toll樣受體2、4以及其下游促炎性細胞因子的表達有關。張蕾等［14］在觀察活血解毒中藥伍對大鼠缺血后適應心肌組織的保護作用時發現，活血解毒中藥配聯合缺血后適應可顯著減輕再灌注所造成的炎癥反應及氧化應激，抑制心肌酶的釋放，減小動物心肌梗死面積，保護心肌組織。張大武等［15］在芎芍膠囊聯合缺血后適應對大鼠缺血／再灌注心肌單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）及腫瘤壞死因子（TNF-α）的影響研究中發現，芎芍膠囊可加強缺血后適應對缺血再灌注大鼠心肌的保護作用，其機制可能與抑制 MCP-1、TNF-α表達和炎性細胞浸潤有關。

綜上所述，缺血后適應及藥物后適應可用中醫驅邪不傷正的理論詮釋，根據對再灌注損傷的病機理論分析，可以將缺血后適應及藥物后適應與中醫治療相結合，從而對再灌注心肌取得更大的保護作用。

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