孟魯司特鈉國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

林永棠

（梧州市中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西 梧州 543002）

孟魯司特鈉是一種高度選擇性I型半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，是一線哮喘控制性藥物，對(duì)各種原因引起的重度哮喘有效。孟魯司特鈉不但能擴(kuò)張氣道、改善哮喘患者肺功能，還具有抗炎作用，能降低氣道高反應(yīng)性，臨床廣泛應(yīng)用于各種原因引起的哮喘，治療指數(shù)高。全球哮喘防治創(chuàng)議（global initiative for asthma，GINA）推薦孟魯司特鈉用于輕中度哮喘的治療[1]。隨著孟魯司特鈉的應(yīng)用日趨廣泛，其不良反應(yīng)也越來(lái)越受到人們的重視。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)報(bào)道的孟魯司特鈉引起的不良反應(yīng)作一總結(jié)，以期為臨床用藥提供參考。

1 方法與資料

以“孟魯司特鈉”為關(guān)鍵詞，分別查閱維普“中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)”（1997-2012年）、清華同方“中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)”（1997-2012年）和“萬(wàn)方數(shù)字化期刊”（1997-2012年），剔除相同的報(bào)道，共獲得孟魯司特鈉不良反應(yīng)相關(guān)病例16例，其中男性9例，女性7例；年齡最小5歲，最大86歲。

2 國(guó)內(nèi)報(bào)道的孟魯司特鈉不良反應(yīng)分類

2.1 免疫系統(tǒng)反應(yīng)（4例）

2.1.1 孟魯司特鈉誘發(fā)蕁麻疹、皮疹 楊海虹[2]報(bào)道1例30歲男性患者患有過(guò)敏性鼻炎和長(zhǎng)期中度哮喘，服用孟魯司特鈉片和吸入氟替卡松5 d后，全身出現(xiàn)蕁麻疹，停用兩藥1 d后癥狀消失；2個(gè)月后，再次使用孟魯司特鈉片和氟替卡松，又出現(xiàn)全身性蕁麻疹及眼瞼血管性水腫，經(jīng)治療后癥狀緩解。其后2 d患者僅吸入氟替卡松并持續(xù)治療數(shù)月，未發(fā)生任何不良反應(yīng)。張潔等[3]報(bào)道1例44歲男性患者，因喘息性氣管炎，口服孟魯司特鈉片（順爾寧）10 mg，qd?；颊哂盟幒蟮?4天，食用少許海鮮，第5天全身、四肢出現(xiàn)成片狀皮疹，同時(shí)伴有皮膚紅、瘙癢，夜間難以入睡等癥狀。遵醫(yī)囑給予苯海拉明注射液30 mg、氟美松注射液5 mg肌肉注射，口服鹽酸左西替利嗪片5 mg，經(jīng)治療6 h后患者皮疹消退。繼續(xù)使用孟魯司特鈉后皮疹又再出現(xiàn)，停用孟魯司特鈉后皮疹未再出現(xiàn)。侯會(huì)玲[4]報(bào)道1例51歲女性患者，有多種物質(zhì)和藥物過(guò)敏史，因支氣管哮喘發(fā)作期而住院治療，在吸入布地奈德的同時(shí)，口服孟魯司特鈉片10 mg，qd。服藥第3天，患者四肢出現(xiàn)皮疹，伴瘙癢，四肢見(jiàn)高出皮膚的充血性圓形丘疹，中心有水皰。立即停服孟魯司特鈉，繼續(xù)使用布地奈德，給予口服氯雷他定片10 mg，qd。3 d后，患者皮疹減輕，1周后皮疹消退。朱理芬等[5]報(bào)道1例38歲女性患者，過(guò)敏體質(zhì)，因支氣管哮喘口服孟魯司特鈉片 10 mg，qn，同時(shí)吸入沙美特羅替卡松（沙美特羅 50 μg/丙酸氟替卡松 250 μg），bid。 用藥 4 d后全身出現(xiàn)紅色皮疹，瘙癢，繼續(xù)服藥至第10天，皮疹加重，遂停用孟魯司特鈉，之后皮疹即消退。2年后患者因支氣管哮喘發(fā)作就診，門(mén)診醫(yī)師予口服中藥及孟魯司特鈉片10 mg，qn，并吸入沙美特羅替卡松 （沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松250 μg），bid。用藥至第3天患者雙下肢出現(xiàn)散在紅色、大小不一的皮疹，部分高出皮膚，瘙癢；第10天皮疹瘙癢程度加重?；颊咦孕型Ｋ? d，停藥期間皮疹周邊紅暈減退，瘙癢程度減輕；復(fù)診后又服藥2 d，皮疹面積增大，瘙癢程度加重難忍，醫(yī)師遂懷疑為孟魯司特鈉過(guò)敏，囑停服孟魯司特鈉，停藥后患者皮疹逐漸消退。

2.2 消化系統(tǒng)反應(yīng)（2例）

2.2.1 孟魯司特鈉致腹瀉 何迎春[6]報(bào)道1例72歲男性患者因慢性喘息性支氣管炎急性發(fā)作，在原治療基礎(chǔ)上加服孟魯司特鈉片（順爾寧），10 mg，qd。2 d后患者出現(xiàn)腹瀉，1 d內(nèi)腹瀉6次，瀉下清水樣便，無(wú)膿血，糞便常規(guī)無(wú)異常。遂停服孟魯司特鈉，停用孟魯司特鈉后糞便成型，大便1～2次/d。1個(gè)月后患者再次出現(xiàn)咳嗽、氣喘，口服孟魯司特鈉片后又再出現(xiàn)與前次完全一樣的反應(yīng)，停止服藥后癥狀緩解。

2.2.2 孟魯司特鈉致藥物性肝炎 張瑜[7]報(bào)道1例74歲男性患者因過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性咽喉炎，遵醫(yī)囑口服孟魯司特鈉片（順爾寧）10 mg，qd及氯雷他定片10 mg，qd。服藥后患者癥狀有所好轉(zhuǎn)?；颊呒韧鶡o(wú)藥物過(guò)敏史及慢性肝病史。連續(xù)服藥5 d后，患者出現(xiàn)皮膚黃染、惡心、納差等現(xiàn)象。肝功能檢查提示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）670 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）594 IU/L，總膽紅素（TBiL）79.1μmol/L，直接膽紅素（DBiL）42.06μmol/L，總膽汁酸（TBA）5.8 μmol/L。入院后行肝穿刺病理檢查提示肝小葉內(nèi)點(diǎn)片狀壞死，匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，符合藥物性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。停用可疑藥物，給予復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、維生素C、茵梔黃口服液等治療，肝功能逐漸恢復(fù)。出院2個(gè)月后血生化恢復(fù)正常。由于患者既往曾間斷服用氯雷他定片，并未出現(xiàn)過(guò)類似癥狀，因此考慮患者此次肝損害與孟魯司特鈉關(guān)系大。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（5例）

2.3.1 孟魯司特鈉致頭痛 何迎春[6]報(bào)道1例64歲女性患者因高血壓口服鹽酸貝那普利后引起咽癢、干咳，給予口服孟魯司特鈉片10 mg，qn。服藥后半小時(shí)患者自覺(jué)劇烈頭脹、頭痛，自服復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚后疼痛逐漸緩解。第2天口服孟魯司特鈉片10 mg后，再次出現(xiàn)相同癥狀。停用孟魯司特鈉并進(jìn)行相應(yīng)處理后頭痛緩解。

2.3.2 孟魯司特鈉致排尿困難 李金龍等[8]報(bào)道1例73歲男性患者因慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性阻塞性肺氣腫、高血壓病、痛風(fēng)入院治療，給予呋塞米和卡托普利降壓消腫、改善心臟負(fù)荷，氨茶堿和標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油膠囊平喘祛痰，維拉帕米減慢心率，2 d后加服孟魯司特鈉片（順爾寧）10 mg，qn?；颊弋?dāng)晚服用孟魯司特鈉后夜間出現(xiàn)小便困難、不暢，呈淅淅瀝瀝狀，伴尿不盡，至第2天下午才緩解；服藥數(shù)天中患者每天晚上到第2天中午均存在小便困難的情況，需使勁用力方能排出，且呈淅淅瀝瀝狀?；颊咴V難以忍受小便不暢之苦，拒絕服藥，遂停用孟魯司特鈉片，當(dāng)晚患者未再出現(xiàn)排尿困難癥狀。

2.3.3 孟魯司特鈉致遺尿 陳金月等[9]報(bào)道1例12歲女童因哮喘發(fā)作，醫(yī)囑予口服孟魯司特鈉咀嚼片（順爾寧）5 mg，qn，同時(shí)服用酮替芬片 1 mg，bid。2 d后患兒出現(xiàn)遺尿，每晚1次，第6天時(shí)遺尿增加到每晚3次，停用酮替芬后仍然遺尿，停用孟魯司特鈉，其后1周無(wú)遺尿現(xiàn)象，再次服用孟魯司特鈉又出現(xiàn)遺尿，每晚1次，停藥后隨訪 4月余，未出現(xiàn)遺尿。

2.3.4 孟魯司特鈉致膝關(guān)節(jié)痛 高錦娟等[10]報(bào)道1例5歲女童因支氣管肺炎咳嗽就診，醫(yī)師給予常規(guī)治療并予口服孟魯司特鈉咀嚼片5 mg，qd。第2天患者出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)疼痛，遂停用孟魯司特鈉咀嚼片，其他藥物繼續(xù)使用，2 d后患兒疼痛緩解。2周后該患兒再次使用孟魯司特鈉咀嚼片5 mg，qd。3 d后，患兒夢(mèng)中驚哭，呼叫膝關(guān)節(jié)疼痛，伴腿部肌肉僵硬，伸屈困難，活動(dòng)受限。再次停用孟魯司特鈉，7 d后膝關(guān)節(jié)疼痛緩解。9 d后患兒癥狀消退。醫(yī)師通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查排除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及肺部支原體感染，遂考慮為孟魯司特鈉引起的膝關(guān)節(jié)痛。

2.3.5 孟魯司特鈉致雙上肢震顫 李婷婷等[11]報(bào)道1例72歲男性患者，因慢性支氣管炎急性發(fā)作期、阻塞性肺氣腫住院治療，給予孟魯司特鈉咀嚼片20 mg，qn。連續(xù)用藥至第16天，患者出現(xiàn)雙上肢不自主震顫，運(yùn)動(dòng)時(shí)明顯，以手指部尤其明顯，意識(shí)清楚，無(wú)上肢感覺(jué)障礙，無(wú)其他陽(yáng)性體征。考慮雙上肢震顫為孟魯司特鈉咀嚼片所致，遂于當(dāng)晚停用孟魯司特鈉，停藥后患者未再出現(xiàn)雙上肢震顫。

2.4 造血系統(tǒng)反應(yīng)（1例）——孟魯司特鈉致嗜酸性粒細(xì)胞增多

高愛(ài)慧等[12]報(bào)道1例76歲男性患者因慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作使用孟魯司特鈉（順爾寧）治療，4周后患者出現(xiàn)喘息加重，并伴有皮膚瘙癢現(xiàn)象。給予抗感染治療后，患者喘息癥狀緩解不明顯。多次檢查血常規(guī)，結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)不高，嗜酸性粒細(xì)胞增多；胸片檢查未見(jiàn)明顯感染病灶；多次痰培養(yǎng)檢查提示真菌陽(yáng)性，未見(jiàn)其他病原菌?；颊咭恢笔褂锰瞧べ|(zhì)激素，但喘息癥狀改善欠佳，病人中性粒細(xì)胞胞漿抗體及自身抗體檢查均為陰性，免疫五項(xiàng)、血清蛋白電泳檢查均未見(jiàn)明顯異常，結(jié)合病人血中嗜酸性粒細(xì)胞增多，且有皮膚瘙癢癥狀，考慮為長(zhǎng)期使用孟魯司特鈉導(dǎo)致的嗜酸性粒細(xì)胞增多，氣道高敏感性。

2.5 精神障礙（4例）

2.5.1 孟魯司特鈉致精神異常 周宏等[13]報(bào)道1例36歲女性患者因支氣管哮喘急性發(fā)作、肺部感染入院治療。住院期間醫(yī)師給予莫西沙星和頭孢曲松抗感染，孟魯司特鈉片、茶堿、氨溴索等祛痰平喘，氟西汀改善抑郁癥，阿卡波糖控制血糖。治療10 d內(nèi)患者病情較平穩(wěn)，咳嗽明顯減輕，但失眠、精神較差；第10天患者出現(xiàn)情緒激動(dòng)，言語(yǔ)多，失眠，存在較明顯的自殺傾向。停用孟魯司特鈉2 d后患者病情平穩(wěn)，神志清，精神恢復(fù)，睡眠好。停用孟魯司特鈉第6天患者病情好轉(zhuǎn)出院。李學(xué)艷等[14]報(bào)道1例5歲男童因支氣管哮喘口服孟魯司特鈉咀嚼片（順爾寧）5 mg，qn；同時(shí)予阿奇霉素、鹽酸丙卡特羅、布地奈德、特布他林等。2 d后患兒咳嗽、氣喘明顯減輕，但患兒出現(xiàn)大笑、大喊、打人、咬人等精神異常表現(xiàn)，停用孟魯司特鈉咀嚼片，其他治療不變，2 d后患兒精神樣癥狀消失。 5 d后，停阿奇霉素及霧化吸入。患兒夜間仍咳嗽，再次予孟魯司特鈉5 mg口服，服藥當(dāng)天晚上患兒又出現(xiàn)大喊、大笑、打人、咬人等癥狀，遂立即停藥。2 d后患兒精神癥狀消失。隨訪半年，患兒未再出現(xiàn)類似癥狀。該患兒2次精神樣癥狀出現(xiàn)時(shí)均未使用鎮(zhèn)靜類藥物。費(fèi)文晟[15]報(bào)道1例86歲男性患者因慢性支氣管炎急性發(fā)作、阻塞性肺氣腫入院，醫(yī)囑給予注射用頭孢西丁鈉2 g，bid，注射用鹽酸氨溴索60 mg，bid，注射用多索茶堿0.2 g，bid，靜脈滴注；沙丁胺醇溶液 5 mg，異丙托溴銨溶液 500 μg，布地奈德混懸液 1 mg，霧化吸入，bid。第2天患者氣促仍明顯，兩肺可聞及較廣泛呼氣相哮鳴音，加用孟魯司特鈉片10 mg，qn。前3 d氣促明顯時(shí)予甲潑尼龍40 mg，靜脈滴注，共用4次。第3天19:00許患者出現(xiàn)話語(yǔ)增多、亂語(yǔ)、易激、興奮等精神癥狀，治療及采血檢驗(yàn)血?dú)夥治霾荒芘浜?，查體不合作。首先考慮甲強(qiáng)龍相關(guān)可能，繼續(xù)觀察，加強(qiáng)陪護(hù)。第4天患者晨起較夜間平靜，話語(yǔ)減少、偶有亂語(yǔ)，查體合作，兩肺呼吸音粗，聞及中等量哮鳴音。第4天晚上患者又出現(xiàn)亂語(yǔ)、易激表現(xiàn)。第5天8:30左右喚之不應(yīng)，小便失禁，血氧飽和度98%，血壓 180/90 mmHg，兩肺呼吸音粗，聞及少量干啰音，急查頭部CT、血?dú)夥治鑫匆?jiàn)明顯異常，不支持腦血管意外、肺性腦病。停用霧化組、注射用多索茶堿。仍反復(fù)出現(xiàn)亂語(yǔ)、易激表現(xiàn)、不配合查體等精神癥狀，癥狀以夜間明顯。于第7天停用孟魯司特鈉片后上述精神癥狀未再出現(xiàn)。

2.5.2 孟魯司特鈉致兒童興奮、注意力缺陷 蒲昭霞等[16]報(bào)道 1例 6歲女性患兒因咳喘 3 d，加重1 d來(lái)院就診。醫(yī)師給予常規(guī)抗感染；布地奈德（普米克令舒）2 mL∶1 mg＋硫酸特布他林（博利康尼）2 mL∶5mg霧化吸入，bid；硫酸沙丁胺醇片2.4 mg，po，q12 h，與霧化治療隔 4 h。 同時(shí)每日睡前服孟魯司特鈉片5 mg。用藥4 d后，患兒咳喘明顯減少，但出現(xiàn)上課注意力不集中、小動(dòng)作多，夜間異常興奮，不易入睡等現(xiàn)象。停服孟魯司特鈉2 d后，上述癥狀逐漸消失，夜間能安靜入睡。另1例3歲男性患兒因咳嗽并喘息1 d來(lái)院就診。醫(yī)師給予常規(guī)抗感染；布地奈德（普米克令舒）1 mL∶0.5 mg＋硫酸特布他林（博利康尼）1 mL∶2.5 mg霧化吸入，bid；鹽酸丙卡特羅 （美普清）12.5 μg，po，q12 h；氯雷他定（開(kāi)瑞坦）5 mg，po，qd。 同時(shí)每日睡前口服孟魯司特鈉片4 mg。連用3 d后，患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但性格明顯改變，出現(xiàn)易怒、大喊大叫、攻擊行為、注意力不集中、夜間興奮、睡眠不安等精神癥狀。停用孟魯司特鈉2 d后，異常興奮癥狀消失，性格恢復(fù)乖巧可愛(ài)。

孟魯司特鈉自上世紀(jì)末上市以來(lái)，臨床應(yīng)用日趨廣泛。但其不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道也不少，如孟魯司特鈉致變應(yīng)性肉芽腫血管炎病例等[17-18]。加拿大衛(wèi)生部自孟魯司特鈉1997年上市至2009年1月31日期間共收到與孟魯司特鈉相關(guān)的不良反應(yīng)42例[19]。2008年3月，美國(guó)FDA發(fā)布了有關(guān)孟魯司特鈉的安全性評(píng)估[20]。國(guó)內(nèi)自2002年上市以來(lái)，其不良反應(yīng)也屢有報(bào)道。綜合國(guó)內(nèi)孟魯司特鈉上市以來(lái)的不良反應(yīng)來(lái)看，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及精神障礙報(bào)道較多，與國(guó)外報(bào)道一致。孟魯司特鈉的不良反應(yīng)機(jī)理尚不清楚，是否與藥物的聯(lián)合使用相關(guān)有待進(jìn)一步研究。因此，臨床在使用過(guò)程中應(yīng)注意合理應(yīng)用，盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)用藥的安全和有效。

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