性激素在干眼發病中作用的研究概述

劉 丹 郭純剛 李秀惠 見國繁

2北京市平谷區中醫醫院

干眼是由于淚液的質和（或）量的異常或淚液流體動力學異常引起的淚膜不穩定和眼表損害，從而導致眼部不適癥狀的一類疾病。流行病學調查表明〔1〕，年齡在30～40歲人群中有超過20%的人患有干眼，70歲以上人群中干眼的患病率則高達36.1%，其中男性的發病率為14.9%，女性為22.8%。干眼的發生機制多種多樣，非感染性免疫相關炎癥是引起干眼的重要因素，炎癥反應可促進眼表細胞凋亡，而細胞的凋亡又反過來加重炎癥反應；炎癥因子還可使眼部神經調節發生異常，導致淚液分泌功能減退〔2〕。除上述機制外，人體內性激素水平異常也與干眼的發生關系甚為密切，本文將展開敘述。

1 性激素概述

性激素主要包括雄激素、雌激素、催乳素、孕激素等。雄激素在男性主要由睪丸間質細胞合成與分泌，在女性主要由卵泡內膜細胞和腎上腺皮質網狀帶細胞所產生，包括睪酮（testosterone，T）、雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）、雄烯二酮等幾種，其中T和DHT活性最高；雌激素主要來自卵巢，包括雌二醇（E2）、雌酮（E1）、雌三醇（E3），其中 E2活性最高。先由內膜細胞在黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的作用下合成雄激素，然后顆粒細胞在促卵泡激素（folliclestimulating hormone，FSH）的作用下使芳香化酶活性增強，進而使雄激素轉變為雌激素〔3〕。性激素的作用主要通過性激素受體介導。隨著年齡的增長，或由于某些疾病及干預因素，人體內某種性激素水平降低或升高，則依賴性激素支持的器官及組織的形態和功能也逐漸萎縮、減退或肥大、亢進，如生殖泌尿系統、骨骼系統、免疫系統等，其中眼表也會發生相應的變化。

2 眼表的性激素受體分布

早在10多年前Ono〔4〕等發現淚腺上皮細胞是雄激素的靶細胞；隨后多種類固醇激素受體被證實存在于人、兔、鼠眼的各種組織中，特別是存在于淚腺、瞼板腺、結膜、角膜組織〔5〕；同時，Rocha〔6〕等發現，雄激素受體（androgen receptor，AR）存在于瞼板腺腺泡上皮細胞核上，也存在于結膜、角膜上，并且Rocha還在眼組織中發現促進雄激素代謝的酶，該酶是雄激素向其生物活性衍生物——5α-二氫睪酮轉變的關鍵酶；Schirra〔7〕等通過一定生物學技術發現雄激素可上調或下調小鼠瞼板腺數個基因，其中包括瞼板腺脂質代謝途徑的相關調控基因，這也印證了Rocha等的結論。李聯祥〔8〕等觀察到瞼板腺和 Zeis腺存在 AR、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR），并且以 ER 為主，由此可推測瞼板腺也是雌激素的靶器官；同時，Suzuki〔9〕等則發現雌孕激素可影響小鼠淚腺多個基因的表達；隨后，Suzuki〔10〕等又證實小鼠瞼板腺基因表達也受到雌孕激素影響，這支持了李聯祥等人的研究結果。綜上所述，AR存在于瞼板腺、淚腺以及角結膜等處，ER存在于淚腺、瞼板腺、Zeis腺等處。

3 性激素在干眼發病中的作用

正常視功能的獲得和維持，需要有健康的眼表上皮和穩定的淚膜。淚膜是涂布在眼表的均勻超薄液體層，主要功能是為眼表提供光滑的折射界面，排除眼表代謝產物和細小異物、抵御外界微生物侵入。淚膜從外向內依次分為脂質層、水液層、黏液層。脂質層由瞼板腺和Zeis腺分泌，主要功能是減少淚膜表面的蒸發、降低表面張力以增強淚膜的穩定性等〔11〕；水樣層主要由淚腺和副淚腺產生，為角膜輸送各種營養性成分；黏液層主要由結膜和角膜分泌。由此可見，淚膜任何成分發生異常均會影響淚膜功能，進而損傷眼表細胞。

3.1 雄激素的作用

隨著年齡的增長，男女均可出現雄激素進行性衰減〔12〕。女性雄激素水平的降低還與雌激素水平的改變有關。在圍絕經期婦女，卵巢萎縮，卵巢合成雌激素和雄激素減少，由于下丘腦-腺垂體-卵巢的負反饋調節作用，促卵泡激素（FSH）分泌增多，因此，組織中較多的FSH與FSH受體結合后激活芳香化酶，芳香化酶活性由此增高，睪酮和雄烯二酮被大量轉化為雌二醇和雌酮，最終導致內源性雄激素的減少〔12〕。某些疾病和應用抗雄激素藥物也可引起的體內雄激素水平降低。實驗表明〔13〕，行睪丸切除術的兔以及應用抗雄激素藥物治療的患者，可出現瞼板腺功能障礙。因此，雄激素水平的下降可導致瞼板腺萎縮及功能減退〔12〕。 Sulllivan〔14〕等發現，雄激素可能是通過調節基因表達、控制脂質分泌量，來維持瞼板腺的正常功能，因而雄激素水平降低可以引起瞼板腺功能障礙，使脂質分泌量減少，引起蒸發過強型干眼，主要表現為淚液蒸發增加，淚膜不穩定以及淚膜破裂時間縮短。如果對干眼患者局部應用雄激素治療，則可使瞼板腺功能得到改善〔15〕。

實驗表明〔16〕，去勢雄兔淚腺上皮細胞扁平萎縮，腺泡泡狀黏液明顯減少，淚腺中可見淋巴細胞浸潤。Sulllivan〔17〕等研究發現雄激素可刺激體外淚腺分泌，通過刺激TGF-β的合成，降低淚腺中ⅠL-1β、TNF-α的水平來發揮其免疫抑制的作用，有效地保護淚腺免于炎癥刺激，加速新陳代謝，調控淚腺和瞼板腺的形態及分泌功能。因此，當雄激素水平低于支持正常淚液分泌和抗炎的閾值，淚液分泌減少使眼表干燥，導致淚液生成不足型干眼；還可刺激淚腺腺泡細胞表達自身抗原，引起炎癥反應，炎癥細胞因子加重淚腺萎縮，而后者進一步促進炎癥反應，形成惡性循環〔18〕。應用雄激素治療可使淚腺中含有雄激素受體的細胞數量明顯增多，而且細胞核上的受體數量也明顯增多〔4〕。可以推測，提高體內雄激素水平后，淚腺分泌功能及免疫耐受性增強，從而減輕干眼的癥狀和體征。另外，由于雄激素水平下降促進的炎癥過程，可誘導上皮凋亡，引起角結膜損傷，促進干眼的發生〔6〕。

綜上所述，人體內雄激素水平低于一定水平時，會引起瞼板腺、淚腺功能減退及角結膜損傷，從而發生不同類型的干眼。由此可以推測，干眼患者血清雄激素水平較非干眼正常人群降低。

3.2 雌激素的作用

Suzuki〔19〕等認為雌激素水平的降低可以加重眼表炎癥反應，引起干眼的發生。也有學者認為絕經期或絕經后婦女由于卵巢分泌功能減退可引起瞼板腺和Zeis腺分泌活動減弱，淚膜脂質成分減少，水分蒸發過多，從而使其蒸發過強型干眼發病率升高〔8〕。 林靜〔20〕等研究發現，雌激素缺乏還可能通過雌激素受體的作用促進角膜上皮凋亡，導致角膜上皮損傷從而引起干眼。因此，有臨床研究〔21〕顯示，接受激素替代治療（hormonereplace-menttherapy，HRT）的絕經后婦女患干眼的概率低于未接受HRT的患者，HRT可改善絕經后干眼癥狀。

相反地，也有人發現，雌激素可能會導致淚腺的退行性變，使其代謝功能降低，淚液分泌量減少，絕經后的婦女接受HRT者干眼的發病率要高于未接受HRT者〔22〕。因此認為，絕經期婦女體內T、E2水平下降，但同是絕經期婦女干眼患者的E2水平可能高于絕經期無干眼者，T水平則可能是前者低于后者。Suzuki等發現〔19〕，17-雌二醇可刺激多種炎癥前因子（ⅠL-1，ⅠL-6 等）和基質金屬蛋白酶（MMP-2，MMP-7，MMP-9）基因的表達，因此認為17-雌二醇可能在干眼眼表炎性反應的發病機制中起重要作用。趙萍等〔23〕研究發現，對雌性大鼠施行雙側卵巢切除術（ovariectomy，OVX）后，大鼠血清 E2和T水平均低于術前，且淚液分泌量減少，淚膜穩定性下降；給予全身雌激素治療后，淚腺組織上皮細胞bax基因（促凋亡因子基因）表達增加，bcl-2（抑制凋亡因子基因）表達減少，而給予全身雄激素治療后卻得到相反結果，由此可見，雌激素加重去勢大鼠淚腺上皮凋亡，而雄激素則減輕其凋亡。該結果提示雄激素水平降低或雌激素水平相對升高可促使淚腺上皮凋亡，從而發生干眼；雌激素主要起到促進干眼發生的作用，其機制可能為人體內雌激素水平的降低和升高，及絕經后接受HRT都會降低雄激素的生物利用度〔24〕。雌激素水平受到下丘腦-垂體軸的負反饋調節，當衰老導致雌激素水平降低時，FSH水平反饋性升高，增高的FSH水平刺激芳香化酶活性增強，促進雄激素轉變為雌激素〔3〕，從而使雌激素水平有所升高，雄激素水平進一步下降；而高水平的雌激素則可促進肝臟分泌性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），后者與雄激素結合降低其生物利用度〔24〕。

目前雌激素在干眼發病中的作用機制尚未有定論，有待進一步研究。

3.3 催乳素與干眼的關系

有研究觀察到，催乳素在淚腺中有內分泌、旁分泌及自分泌調節子的功能，接受HRT的婦女淚液產生與血清催乳素水平呈負相關；雌激素和催乳素之間有相關關系，雌激素可刺激催乳素產生，而高催乳素水平又反過來抑制雌激素分泌〔25〕。因此推測，接受HRT的人群體內雌激素水平暫時相對較高，從而刺激催乳素水平暫時升高，后者使淚液分泌減少，導致干眼；同時，暫時升高的催乳素水平又反過來抑制人體內雌激素分泌，引起反饋性增高的FSH水平激活芳香化酶，促進雄激素轉變為雌激素，加劇干眼的發生發展。

4 結語

人體內性激素水平失衡在干眼的發生發展過程中起著獨特的作用，同時又與其他發病機制存在緊密聯系。通過對性激素受體在眼表的分布和性激素對眼睛各種組織作用機制的研究，有助于我們更加了解干眼的發病機制。同時，可將性激素的研究作為切入點，研發新型靶向藥物、探索個體化治療方法，這將為臨床預防及治療干眼開拓新的視野。

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