國家藥品評價抽驗對中藥標準提高的促進作用

聶黎行 ，張 毅 ，戴 忠 ，魯 靜，馬雙成 ，成雙紅

(1.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050;2.重慶市食品藥品檢驗所，重慶 401121)

藥品抽驗是藥品質量監督的重要手段，自2008年起，其工作模式由單純的標準檢驗向評價抽驗轉變，要求在按照法定標準檢驗的同時開展探索性研究，對藥品的質量進行全面分析。除對藥品的安全性、真實性、有效性和穩定性等進行考察外，國家評價抽驗(以下簡稱國抽)始終堅持“法定標準檢驗與探索性研究方法檢驗并重”的方針[1]，要求承檢單位對執行標準加以分析，評價檢驗項目設置、限度值規定以及檢驗方法的合理性和科學性，找出同一品種不同標準的差別及其對檢驗結果和藥品質量的影響，分析檢驗標準對非法投料、非法添加等違法違規行為的可控性。國抽的大部分品種為基本藥物，樣品批次多、代表性好;檢測項目涉及廣，提供了多指標鑒別與含量檢測，以及殘留檢測的大量方法與數據，可為國家藥品標準的建立、修訂提供更加科學的依據。筆者通過對2012年國抽中藥品種涉及標準的分析，結合具體品種實例，探討了國家藥品評價抽驗工作對中藥標準提高的促進作用。

1 國抽中成藥品種檢驗標準、項目分析及標準評價

1.1 檢驗標準

2012年國抽涉及的中成藥48個品種(系列)中，檢驗依據的標準共208個，其中藥典標準(包括2005年版及2010年版)58個，占27.88%;衛生部頒標準28個，占13.46%;國家食品藥品監督管理局頒標準122個，占58.65%。由于抽取樣品的生產日期處于新版藥典或提高標準實施時間前后，故同一品種不同生產日期的樣品按修訂前后標準檢驗的情況較多。

1.2 項目分析

標準項目設置方面，有4個標準無鑒別或含量測定項，占1.92%;35個標準無薄層鑒別項，以顯微或理化方法進行定性鑒別，占16.83%;38個標準無含量測定項，占18.27%;11個品種33個標準在制劑通則外含其他安全性檢查項目，占15.87%;2個品種2個標準含浸出物測定項，占0.96%;6個品種11個標準設立了特征或指紋圖譜項，占5.29%。提高標準在項目設置的全面性、限度規定的合理性和檢驗方法的科學性方面，普遍高于提高前標準，可以更好地控制藥品質量。

1.3 標準評價

208個標準中，27個標準經抽驗承擔單位評價為“可行”，占12.98%;86個標準“基本可行”，占 41.35%;95個標準“不可行”，占45.67%。大部分不可行的標準為提高前標準，涉及的抽樣在修訂標準實施前生產，相應品種提高標準基本可以控制藥品質量。

值得一提的是，各品種(系列)在標準方面普遍存在的問題是同一品種不同劑型、不同規格多種標準，檢測項目、方法和限度各有差別，難以保證產品的質量及療效的一致性。以銀黃系列為例，涉及顆粒、膠囊、片劑、含片4種劑型40個標準，27個銀黃膠囊生產企業的135批抽樣執行26個標準，除2個企業執行部頒第十九冊標準外，其他25個企業分別執行局頒的25個注冊標準。這些標準的含量測定項目差異最大，其中13個標準測定黃芩苷含量，3個標準測定綠原酸含量，9個標準測定黃芩苷和綠原酸兩個指標的含量。各標準規定的含量限度差距較大，綠原酸含量限度為每粒 0.70 ～5.0 mg、黃芩苷含量限度為每粒 9.0 ～33 mg。標準間的差異導致產品質量的差距，建議標準提高與修訂工作應重點統一含量測定指標和限量標準。

2 國抽對中成藥標準提高的促進作用

2012年，國抽有14個品種(系列)提出了20個修訂標準(草案)，對不同劑型和規格的質控項目和限度提出了統一要求，在安全性、有效性、均一性方面能更好地控制藥品的質量。如湖北院對元胡止痛系列(片、膠囊、軟膠囊、滴丸、顆粒)的8個執行標準進行了比較分析，按照項目設置最全的標準要求，結合探索性研究結果，制訂了5種劑型的通用檢測方法，以“mg/日服用量”統一各劑型的含量限度。補中益氣制劑由炙黃芪、黨參等10味藥材組成，2012年抽驗涉及的4個劑型的4個執行標準在鑒別和含量測定項上存在較大差別，濃縮丸標準無含量測定項，僅有1項顯微鑒別，蜜丸、顆粒劑規定3個鑒別項，水丸規定5個鑒別項。甘肅所在檢驗中進一步發現，部分薄層鑒別項的提取方法不盡合理，導致斑點難以檢出。承檢單位經過探索性研究改進和建立了8味藥材的薄層鑒別法，根據不同劑型的生產工藝對現行標準進行了提高和整合，分別提出了補中益氣丸(蜜丸/水丸/濃縮丸)/顆粒的修訂標準，以提高對生產過程中投入原料的質量控制。

針對摻假摻偽、違法添加等問題，承檢單位進行了檢測方法的研究，提出了10余個補充檢驗方法和檢驗項目，已經或正在申報中。針對乳香、沒藥藥材松香摻偽的情況，中檢院、青島所、重慶所和總后所分別提出了含上述藥材的成藥——西黃丸、跌打片、舒筋活血丸、麝香接骨膠囊的補充檢驗方法。而針對大黃藥材中摻雜偽品大黃(華北大黃、河套大黃)的情況，中檢院、遼寧所、海南所和重慶所分別提出了含大黃制劑——牛黃消炎片、明目上清片、十滴水、舒筋活血丸的補充檢驗方法。

中藥材是中成藥的源頭，藥材的質量直接決定了制劑的質量。評價抽驗在對各品種質量進行檢驗的同時也十分重視相應原料藥材的質量評價。2012年的國抽結果顯示，少數中成藥處方藥材中仍存在執行地方藥材標準的品種，如竹葉柴胡(耳聾左慈丸)、溪黃草(消炎利膽片)等，不同地方標準規定的基源或藥用部位存在差異。針對此現象，承檢單位提出將不同地方標準統一并提升為國家標準的建議，以規范原料的使用，解決用藥混亂問題。江西所在保和丸系列制劑的評價抽驗中，從性狀、顯微鑒別、薄層鑒別、黃曲霉毒素檢查、微生物優勢菌鑒定、生物活性考察等6個方面開展了原料六神曲的探索性研究，并提出修訂標準呈報藥典會審定。

3 提高標準對國抽的保障作用

國抽是一項延續性的工作，即對相同的品種可在不同年度通過連續跟蹤的方式動態評價其質量變化的趨勢。截至2012年，評價抽驗工作已開展了5年，提出了多項標準修訂意見;與此同時，提高后的標準項目設置更加完善，檢驗方法更加科學，限度設置更加合理，可保障國抽取得最好效果。部分品種按修訂標準檢驗，合格率降低，提示產品質量隱患通過標準的提高得以顯現。承檢單位在對提高標準實施日期前生產的抽樣進行評價時，除按執行標準(老標準)進行法定檢驗出具報告，還可依據提高標準(新標準)對樣品的質量加以探索性研究。以耳聾左慈丸為例，2005年版《中國藥典(一部)》采用薄層掃描法測定熊果酸含量控制山茱萸投料，內蒙所在對同一廠家的樣品檢驗中發現，不同批次含量差異較大;繼而采用2010年版《中國藥典(一部)》標準進行評價，以馬錢苷為指標，高效液相法測定山茱萸含量，結果測定值離散程度大大降低，修訂后的標準專屬性和重復性均大大提高，可更真實地反映藥品的質量狀況。

藥品評價抽驗和標準提高工作相輔相成，在中藥的質量監督中發揮了重要作用，評價抽驗制度的執行和修訂標準的實施，一定程度上提高了藥品企業的質量管理意識，違規違法生產現象明顯改善。以消炎利膽片為例，吉林省所于2010年、2011年和2012年連續3年承擔了該品種的國抽工作，原標準以生物堿化學反應鑒別苦木，2010年承檢單位通過探索性研究中發現部分企業為降低成本，非法添加鹽酸小檗堿冒充苦木投料。2010年版《中國藥典(一部)》消炎利膽片標準增加了苦木的薄層鑒別項，2011年質量評價結果顯示，鹽酸小檗堿檢出率減低，而2012年抽取的213批次消炎利膽片均未檢出小檗堿類成分，表明該非法添加現象已經得到控制。2011年中檢院在對活血止痛制劑進行評價抽驗時發現，方中使用的乳香存在松香摻偽的現象，繼而采用薄層色譜法、高效液相色譜法和高效液相色譜－質譜法建立并報批了活血止痛散/膠囊/片補充檢驗方法。2012年，西安所承擔了活血止痛散/片的國抽工作，結果顯示，樣品中松香的檢出率較2011年下降了61%。

[1]張欣濤，李靜莉，陳 蕾，等.國家藥品評價抽驗藥品質量分析項目管理探索[J].中國藥業，2012，21(12):4.