基于穩定斑塊思路的糖尿病冠心病中西醫防治策略1）

符顯昭，喻 嶸，成細華，秦小慧

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是當今世界上嚴重影響人類健康的常見病、多發病之一。冠心病（coronary heart disease，CHD）是糖尿病常見的并發癥，與非糖尿病患者相比，糖尿病冠心病患者發病年齡早、病情嚴重復雜、進展快且癥狀不典型，無痛性心肌缺血、梗死發生率高，治療矛盾多，困難大，預后差及死亡率高[1]。有關其預防和診治的研究一直為廣大臨床醫生所關注。多環節、多途徑、多靶點干預是未來防治易損斑塊的方向，在整體觀辨證論治指導下，中醫藥治療糖尿病冠心病的潛力很大，因此，努力探索中西結合治療的手段，實現優勢互補，尋求更多的預防和治療糖尿病冠心病的途徑，對于延緩和降低糖尿病致死率有重要意義。

1 糖尿病冠心病的發病特點

1.1 脂質代謝紊亂導致動脈管壁順應性降低 由于胰島素抵抗的作用使脂蛋白脂酶的作用受損，極低密度脂蛋白（VLDL）的清除率下降，高胰島素血癥又促進肝臟合成VLDL，因此，糖尿病及糖尿病前期狀態的空腹血糖受損（IFG）和糖耐量受損（IGT）患者，易呈現三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）增高，而高密度脂蛋白（HDL）降低。長期高血糖，使蛋白質糖基化及氧化過程加劇，糖基化的LDL載脂蛋白被低密度脂蛋白受體識別能力下降，使LDL容易被自由基攻擊而發生氧化；糖基化的HDL對膽固醇的轉運能力降低。因此，糖基化終末產物（AGE）促進動脈粥樣硬化（AS）的發生和發展，AGE還能夠與膠原及其他結構蛋白產生交聯反應，使動脈管壁順應性降低[2]。

1.2 高糖引發的炎癥反應是導致斑塊易損的原因 1999年，Ross[3]明確指出，動脈粥樣硬化不是單純的動脈壁脂質沉積的疾病，而是進展性炎癥反應性疾病，炎癥反應是導致“易損斑塊”形成的原因，在AS的初始啟動、病變進展以及斑塊破裂引發阻塞的整個過程中，炎癥反應始終起著主要的作用。長期高血糖可導致細胞內正常糖代謝途徑受損，多元醇途徑、晚期糖基化終末產物（AGEs）途徑、蛋白激酶C（PKC）途徑和己糖胺途徑等四條旁路代謝過度激活，在細胞內產生過量活性氧簇（ROS），引發組織細胞發生氧化應激，產生炎癥反應[4]。糖尿病及IFG和IGT都處于長期高血糖、高氧化應激和炎癥反應狀態，屬于“易損患者”群體。

1.3 慢性炎癥反應和胰島素抵抗相互作用，加劇粥樣斑塊的不穩定 糖尿病和CHD的發病機制具有共同基礎，即共同的土壤學說：慢性炎癥反應和胰島素抵抗。在高血糖狀態下，糖氧化產物、糖基化產物、脂質氧化產物均增加，這些產物一方面直接導致血管內皮功能紊亂，加速泡沫細胞形成；另一方面導致組織細胞產生氧化應激而形成炎癥反應[2]。氧化應激是高血糖、高血脂、高血壓、吸煙等心血管病危險因素導致內皮損傷的共同機制[5]。因此，糖尿病合并有其他的心血管危險因素后更有乘積效應，加速了動脈粥樣硬化的進展，進而形成不穩定性粥樣斑塊[2，5]，導致心血管事件的發生。

1.4 冠狀動脈多支病變易造成心臟損害 糖尿病冠心病冠狀動脈一般呈多支、嚴重、復雜的粥樣硬化病變，易造成冠狀動脈多支狹窄阻塞，導致心肌廣泛缺血，而且糖尿病患者由于并存危險因素多，冠狀動脈儲備功能下降。因此與非糖尿病相比，即使冠狀動脈病變程度相似或更輕，也更容易導致心力衰竭[6]。

2 糖尿病冠心病的防治思路

2.1 積極治療誘發糖尿病冠心病的各種危險因素 糖尿病或糖尿病前期（IFG、IGT）在冠心病或高危患者中廣泛存在并且是預后不良的危險因素[7]，血管內皮功能障礙與損傷及動脈粥樣硬化的發生基礎是胰島素抵抗及其相伴的多種危險因素，如高血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）降低、高 TG血癥、肥胖、高血壓等，而這些作為心血管疾病的“易損血液”和導致“易損斑塊”形成的危險因素不僅存在于糖尿病期，而且于糖尿病前期階段已存在。降低糖尿病大血管并發癥的關鍵是多重危險因素的綜合控制和達標[8]。因此，必須對糖尿病患者的各種心血管危險因素進行早期而有效的干預治療，按2010年中國2型糖尿病防治指南[9]的治療目標要求，血壓＜130／80mmHg（1mmHg＝0.133kPa），體重指數＜24kg／m2，血脂控制目標制定為：①LDL－C，未合并CHD＜2.6mmol／L，合并CHD＜2.07mmol／L；②TC＜1.7mmol／L；③HDL－C，男性＞1.0mmol／L，女性＞1.3mmol／L。血糖控制目標制定為：①空腹血糖3.9mmol／L～7.2mmol／L，非空腹血糖≤10.0mmol／L；②HbA1c＜7.0%，在糖尿病的早期階段，應盡可能把血糖降低到正常，并且HbA1c＜6%。動脈粥樣硬化的發展是一個長期的過程，而癥狀一旦出現，各種不良的風險將大大提高，因此，強化糖尿病治療的全面性，強化包括生活方式干預在內的降糖、降壓、調脂等綜合治療是“上醫治未病”的良策。

2.2 努力挖掘中醫，尋求多途徑干預 糖尿病冠心病屬于消渴并胸痹范疇，消渴和胸痹在病機上存在以消渴病機為基礎的發展規律，陰虛燥熱內熾，煉液成痰，消渴遷延日久，陰損及陽，血凝為瘀，瘀血、痰濕易交阻心脈而發為胸痹。《素問·痹病篇》載有“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干善噫”，第一次論述了心脈痹阻是胸痹的發病機制。東漢張仲景則首先提出了“瘀血”、“痰飲”病名，其在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》明確指出胸痹之病機為“陽微陰弦”，即胸陽不振，陰邪阻滯。該篇中，“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關上小緊數，瓜蔞薤白白酒湯主之”。明確指出，治療胸痹以通陽散結、豁痰利氣為治則。張仲景在該篇中，根據邪正盛衰共制定了九首治療胸痹的方劑，以辛溫通陽，豁痰寬胸，開痹散結為治療大法，開胸痹心痛辨證論治先河。后世醫家在此基礎上不斷完善和補充，其中值得一提的是清代王清任，他在前人氣血學說基礎上創活血逐瘀法，在《醫林改錯》“氣血合脈說”和“痹證有瘀血說”等章節對氣血相關理論有獨到的見解，以血府逐瘀湯治療“胸中血府血瘀證”，開活血逐瘀法治療胸痹之先河。認真研究歷代醫家的有關論述，可從中發現一些目前臨床上需要解決，在古代中醫學中業已存在，只是未被后人發掘或重視的理論與方法，為糖尿病冠心病的防治提供更多的思路和方法。

2.3 創新清瘀解毒療法，抑制粥樣硬化斑塊的發展 動脈局部不穩定粥樣斑塊破裂伴血栓形成是CHD急性冠脈綜合征的主要病理機制，而炎癥反應在AS發生、發展及造成斑塊不穩定引發急性心血管事件中扮演重要角色，炎性反應引起炎癥細胞浸潤及炎性介質的釋放，與熱毒的本性特點相似。基于冠狀動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性病變的認識，提示清熱解毒藥物可能通過抗炎起到潛在的穩定斑塊作用。其實古代醫家對毒邪致病就有相關的論述，如《素問·五常政大論》“夫毒者，皆五行標盛暴烈之氣所為也”；宋代陳無擇《三因極一病證方論》提出“三因致病”學說，即六淫邪氣所觸為外因，五臟情志所傷為內因，飲食勞倦、房事、跌撲金刃以及蟲獸所傷為不內不外因，此三因，或直接侵襲，或通過內生邪氣而為害，既可單獨致病，又可相兼為病，無論何邪于機體，都會引起正邪交爭，邪氣蘊結，日久便從化而成毒。《金匱要略·心典》記載：“毒，邪氣蘊結不解之謂”。由此可見，邪氣偏盛，猛烈或蘊結日久，可化為毒。在辨證論治方面，清代名醫陳士鐸《醫學全書·辨證玉函·心痛》以清熱解毒療法，創“瀉火神丹”，使用大劑量梔子和貫眾治療心痛取得成效；現代學者還有采用四妙勇安湯[10]、黃連解毒湯[11]在實驗和臨床上成功地抑制炎癥反應，穩定斑塊，治療冠心病心絞痛。因此，因瘀化毒、因毒致變是導致斑塊不穩定的主要病因病機[12]。在“瘀毒致病”理論指導下，結合現代醫學技術，如檢測血液炎癥因子水平的高低以篩選冠心病高危患者，并對CHD“易損斑塊”的中醫病機、治則理論方面進行創新性探討，以早期識別CHD穩定期“瘀毒內蘊”的高危患者，在辨證治療基礎上，及早給予活血解毒干預，可望起到穩定“易損斑塊”的作用，防止CHD急性冠脈綜合征的發生，達到“既病防變”的效果。

3 中西醫結合防治糖尿病冠心病的前景

盡管，國內外皆建立了指導臨床實踐的冠心病心絞痛診療指南，但其療效仍存在個體差異，因此，個體化治療仍為治療冠心病，特別是糖尿病冠心病群體，獲得理想療效的主要途徑。中醫要充分利用西醫先進技術，提高“易損斑塊”診斷的準確性，發揮整體辨證、個體化診療的理念，對糖尿病冠心病的早期識別、證候演變規律及治則理論進行融會貫通的有別于非糖尿病的創新性探討，采用中西醫結合，實現優勢互補，對糖尿病患者實行包括生活方式干預的個體化治療是對糖尿病群體冠心病的最充分的防治措施。

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