熊膽粉的藥理作用及臨床應用研究進展

陶敏，趙文靜，旺建偉

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

熊膽為熊科動物黑熊(Selenarctos thibetanus Cuvier)或棕熊(Ursus arctos Linnaeus)的干燥膽囊［1］。人工引流熊膽的干燥品已作為天然熊膽的替代品入藥并審批上市，命名為熊膽粉，是國家衛生部批準的一類新藥。熊膽粉為熊科動物黑熊(Selenarctos thibetanus Cuvier)經過膽囊手術引流膽汁而得的干燥品，性寒，味苦，入肝、膽、脾、胃、大腸經，具有清熱，平肝，明目之功。現代研究發現，熊膽粉化學成分比較復雜，主要含結合型熊去氧膽酸(UDCA)、鵝去氧膽酸(CDCA)、膽酸(CA)、去氧膽酸(DCA)、牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)、牛磺鵝去氧膽酸(TCDCA)及膽固醇類、膽色素類、氨基酸類、蛋白質、肽、脂肪酸、微量元素等。其中熊去氧膽酸是重要的特征成分。目前臨床上主要應用于膽結石、脂肪肝、膽囊炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎等肝膽疾病，眼瞼帶狀皰疹，痔瘡等疾病。現將近年來有關熊膽粉的藥理作用及臨床應用等方面的研究概況綜述如下。

1 藥理作用

1.1 保肝、利膽、溶石作用

姜皓等［2］通過對雌性豚鼠的實驗證明熊膽粉能降低膽固醇濃度，提高膽汁酸濃度，緩解高脂高熱量飲食引起的肝脂肪變性，證明了熊膽粉有治療和預防肝脂肪變性的作用。此外，TUDCA可能影響膽汁酸的腸肝循環，增加總膽汁酸池中UDCA的含量，減少對肝細胞有毒性的膽汁酸的含量，長期應用沒有明顯肝臟毒副作用。權明吉等［3］通過探討熊膽粉對二甲基亞硝胺(DMN)誘發大鼠肝纖維化的抑制作用。結果證明，熊膽粉具有較好的抑制DMN誘發大鼠肝纖維化的作用。其作用機制可能與抑制庫普弗細胞(Kupffer cell，KC)，減少細胞因子的分泌，抑制肝星狀細胞(hepatic satellite cell，HSC)的激活和轉化，減少膠原纖維的合成和分泌有關。劉嘉等［4］通過對熊膽粉體外溶石、體內防石試驗的各組數據對比，發現熊膽粉對膽色素結石、膽固醇結石和混合型結石有溶石作用。實驗結果分析表明，熊膽粉能降低膽汁中膽固醇含量，增加總膽汁酸含量，能明顯改善成石膽汁成分。蘇云明等［5］通過對家兔的實驗研究發現，熊膽粉顯著降低家兔食餌性膽固醇膽結石的發生率，降低膽汁中游離膽固醇的含量，增加總膽汁酸的含量，證明了熊膽粉有預防食餌性膽結石形成的作用。鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸可使膽汁中膽固醇含量降低，這主要通過抑制膽固醇在小腸的吸收、抑制甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性從而降低膽固醇合成而實現。

1.2 抗癌作用

孫鐵民等［6］通過用熊膽對 K562、SP20腫瘤細胞和小鼠S180腹水癌抑瘤實驗發現，1mg/ml濃度熊膽液對人白血病細胞株K562細胞;20μg/ml對小鼠的骨髓瘤細胞SP20有明顯抑制作用，細胞崩解死亡。結果證明，熊膽粉有抑制腫瘤細胞生長、延長生存期、提高免疫功能的作用。王碩等［7］通過對小鼠體內移植性腫瘤細胞H22模型研究，發現熊膽粉各劑量組對肝癌H22的抑瘤率均在36.00%以上;各劑量組對肝癌H22小鼠的體質量、胸腺指數、脾指數及肝指數均無明顯影響。結果顯示，熊膽粉對小鼠肝癌H22具有明顯的抑制作用。

1.3 抑制血栓形成的作用

丁濤等［8］通過對大鼠血栓形成和對血小板的實驗證明，注射精制熊膽粉后，能抑制血栓形成，明顯抑制血液流變性的異常，同時對血小板聚集也有一定的抑制作用。精制熊膽粉對腦梗死時血小板的活化具有明顯的抑制作用。張慶鎬等［9］研究發現，注射用熊膽粉能夠明顯抑制大鼠體內外血栓的形成，使血液黏度降低，抑制血小板聚集，改善血栓性缺血腦組織病變程度，降低損傷腦組織中丙二醛水平，保護超氧化物歧化酶活性，對腦缺血有保護和治療作用。

1.4 對細胞缺氧損傷的保護作用

閆彥芳等［10］應用連二亞硫酸鈉造成ECV304細胞明顯損傷。結果證明，缺氧可以明顯誘導ECV304細胞所致損傷，牛磺熊去氧膽酸和牛磺鵝去氧膽酸可明顯降低該細胞損傷，有顯著的抗ECV304細胞缺氧損傷的作用。熊膽粉使損傷細胞數顯著減少，LDH漏出率、細胞死亡率顯著下降，細胞存活率顯著提高。其腦保護作用機制與其對血管內皮細胞缺氧損傷的保護作用有關。

1.5 抗炎、抗菌及抗病毒作用

鄧曼靜等［11］通過使小鼠、大鼠創傷，發現熊膽珍珠痔瘡膏對小鼠軟組織創傷愈合程度明顯加快，對小鼠耳緣腫脹明顯減輕，使對角叉菜引起的大鼠足趾腫脹明顯減輕，證明熊膽珍珠痔瘡膏具有較好的抗炎作用。鄢海燕等［12］研究發現，熊膽粉對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均有明顯的抑菌作用。郭建生等［13］研究發現熊膽粉對6種病毒有抑制作用，其中對柯薩奇B族病4型(CoxB4)和副流感病毒I型(HVJ)有顯著抑制作用，對小鼠流感性肺炎有顯著抑制作用，對流感致小鼠死亡有顯著的保護作用。

1.6 抗過敏作用

延光海等［14］通過IgE誘導大鼠被動皮膚過敏反應(PCA)實驗，發現精制熊膽粉能明顯抑制大鼠PCA，能明顯抑制肥大細胞脫顆粒組胺的釋放、細胞內鈣攝入和腫瘤壞死因子－α、白細胞介素6以及NF－κBρ65、蛋白表達。精制熊膽粉抗I型變態反應的重要機制之一是通過抑制NF－κB蛋白表達，從而阻止TNF－α、IL－6等炎癥細胞因子的產生。

1.7 抗疲勞作用

翟氏［15］發現，復方熊膽制劑可能通過延長游泳時間和爬桿時間來提高運動耐力，使肝糖元含量提高，使血尿素氮和血乳酸含量降低，使血乳酸脫氫酶活力提高，從而為機體提供更多的能量，延緩了疲勞的產生，進而提高對運動負荷的適應能力;復方熊膽制劑能夠明顯降低家兔離體十二指腸平滑肌的收縮幅度，其是通過抑制肌肉過度的收縮，解除平滑肌的痙攣來達到延緩疲勞產生的目的。

1.8 鎮咳、祛痰、解熱、鎮痛作用

劉艷等［16］研究表明，熊膽貝母膠囊能夠顯著減少濃氨水刺激所致小鼠、豚鼠的咳嗽次數;促進小鼠氣管排泌酚紅及增加大鼠排痰量的作用;酵母粉所致大鼠發熱試驗也表明其具有解熱作用。結果顯示，熊膽貝母止咳膠囊具有顯著的鎮咳、祛痰及微弱的解熱作用。白云等［17］研究發現，熊膽粉能夠顯著降低2，4－二硝基苯酚所致大鼠發熱，具有一定的解熱作用，對熱板及醋酸引起的疼痛有明顯的鎮痛作用。

2 臨床應用

2.1 肝膽疾病

盛鐳等［18］采用熊膽膠囊治療慢性乙型肝炎(CHB)33例，并用同期住院患者20例做對照，觀察兩組患者黃疸消退情況。結果，加用熊膽膠囊治療可促使黃疸迅速消退、肝功能得到改善，且對血象及腎功能均無不良影響。方國平等［19］也報道了脫氧熊膽酸治療慢性乙型肝炎，頑固型黃疸有明顯療效。吳榮舉等［20］將265例膽囊炎膽石癥患者隨機分成黑寶熊膽膠囊治療組和利膽排石片對照組。其中治療組214例，對照組51例，治療組口服黑寶熊膽膠囊，對照組口服利膽排石片。結果，治療組治愈34例，顯效82例，有效79例，無效19例，總有效率達91.12%。治療組治療膽囊結石有效率達88.34%，治療膽囊炎有效率為96.35%。臨床觀察證實，黑寶熊膽膠囊治療膽囊炎、膽結石療效顯著。

2.2 眼科疾病

姬曉敏等［21］對92例急性細菌性結膜炎患者采用單盲隨機分組、平行對照方法，觀察療效和不良反應。復方熊膽滴眼液聯合復方硫酸新霉素滴眼液46例為治療組，復方硫酸新霉素滴眼液46例為對照組。結果，治療組顯效38例，好轉6例，顯效率為82.6%，總有效率為95.7%;對照組顯效29例，好轉8例，顯效率為63.0%，總有效率為80.4%。結果，復方熊膽滴眼液聯合復方硫酸新霉素滴眼液用于急性細菌性結膜炎，療效確切。楊潔［22］對36例患者，取熊膽粉1g，加入生理鹽水注射液適量，外涂于眼瞼皰疹局部。一般涂藥1～2天后，局部疼痛消失，紅腫明顯減輕，皰疹干燥結痂，脫痂后不留瘢痕。結果證明，熊膽粉治療眼瞼帶狀皰疹療效確切。

2.3 心血管疾病

熊膽救心丸主要應用于冠心病、心絞痛等心血管疾病的治療。徐靜［23］將558例心血管疾病的患者隨機分為治療組和對照組，治療組419例，口服熊膽救心丸治療;對照組139例，用速效救心丸口服治療。通過心電圖臨床觀察治療組419例，顯效138例，有效194例，總有效率為79.24%對照組139例，顯效47例，有效56例，總有效率74.10%。結果證明，熊膽救心丸對心血管疾病療效顯著。

2.4 呼吸系統疾病

梁麗等［24］將84例支氣管肺炎患者(年齡2個月～10歲)分為治療組和對照組，治療組42例，采用痰熱清注射液(黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹)加抗生素聯合治療;對照組42例，單用抗生素治療。兩組療程均為7～10天。結果，治療組總有效率95.2%，對照組總有效率71.4%。結果證明，痰熱清注射液治療支氣管肺炎療效顯著。申泉森［25］將76例呼吸道感染患者(年齡6個月～3歲52例，3～7歲13例，7～14歲11例)隨機分為治療組和對照組，治療組38例，采用將痰熱清注射液0.25～4mL/kg/d加入5%葡萄糖液100mL中靜滴;對照組38例，采用將雙黃連注射液1mL/kg/d加入5%葡萄糖液100mL中靜滴，兩組均治療7天。結果，治療組總有效率94.74%，對照組總有效率65.79%。結果證明，痰熱清注射液治療小兒呼吸道感染安全有效，值得廣泛應用。

2.5 痔瘡

梁毅等［26］為觀察復方熊膽痔瘡霜的療效，將入選病例隨機分為治療組和對照組，治療組97例，內痔45例，外痔24例，混合痔28例;對照組68例，內痔38例，外痔12例，混合痔18例。治療組外用復方熊膽痔瘡霜，對照組以1∶5 000 KMnO4，趁熱先熏后坐浴。結果，治療組內痔、外痔、混合痔的總有效率分別為97.78%、95.83%、96.43%;對照組內痔、外痔、混合痔的總有效率分別為 84.21%、66.67%、61.11%，顯示復方熊膽痔瘡霜的療效顯著。

3 結語與展望

綜上所述，近年來對熊膽粉的藥理與臨床研究已取得一定成果。熊膽粉成分較為復雜，熊去氧膽酸為其特征性成分，目前國內外人工合成熊去氧膽酸制成的藥品，廣泛應用于肝膽疾病的治療［27］。但熊去氧膽酸只是熊膽粉成分之一，并不能完全被替代［28］。因此，更深入的研究熊膽粉的化學成分、藥理作用及臨床應用成為醫藥界亟待解決的問題之一。筆者相信，經過學者們的共同努力，熊膽粉的藥用價值一定會在臨床上得到更廣泛的應用。

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