中醫藥對高血壓前期干預效應及其作用機制研究進展

賈成林，陳瑜，2，張騰，2

(1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437;2.上海中醫藥大學附屬岳陽醫院中西醫結合臨床研究所，上海 200437)

原發性高血壓(Essential hypertension)嚴重危害著人類健康，是心臟病、終末期腎病、腦血管疾病、中風等的最常見的危險因素之一［1］。近年來對高血壓的機制、預防、治療等方面的研究頗多，但其發病人群仍然呈上升趨勢。一項流行病學研究顯示，2000年全球成年高血壓患者有972百萬人，預計到2025年則增加了60%達到1.56億人［2］，可見高血壓仍然是全球公共衛生嚴重的挑戰。為了加強高血壓的一級防護，2003年美國最新的高血壓治療指南第7期(JNC7)指出:在沒有服用任何降壓藥物的情況下，當收縮壓在120～139mmHg之間和(或)舒張壓在80～89mmHg之間為高血壓前期。2005年我國高血壓防治指南中提出:收縮壓在120～139mmHg之間和(或)舒張壓在80～89mmHg之間為正常高值。2007年歐洲高血壓指南中指出:收縮壓130～139mmHg和(或)舒張壓在85～90mmHg之間為正常高值?？梢姡哐獕呵捌谡艿饺蛐l生的關注，且有數據顯示:高血壓前期的人群約占中國城市人口的40.5%，其中男性約47.7%，女性約33.6%［3］。進一步研究表明，高血壓前期較血壓正常者明顯的增加了冠心病、中風等心血管疾病發生的危險性［4］。但是就高血壓前期的干預是否采用西藥治療仍存在有爭議［5］，而中醫藥治療有著其獨特的理論基礎及其作用優勢，對高血壓前期的早期干預也正符合中醫“不治已病治未病、不治已亂治未亂”、“未病防病，已病防變”、“上工不治已病治未病”等的“治未病”思想。本文就高血壓前期的干預及其作用機制進行綜述，希望能夠為高血壓前期的治療提供合理的手段及理論支持。

1 高血壓前期與腎素－血管緊張素－醛固酮系統及中醫藥干預

眾所周知，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(RAAS)是調節血壓的一個重要系統。其中，在RAAS系統中主要的效應物質為血管緊張素Ⅱ，主要通過與血管緊張素Ⅱ受體相互作用，使血管平滑肌收縮，血壓升高［6］。

Frank Greenway［7］等將血壓在120～160/80～100mmHg的人群納入研究對象，使用杜仲提取物進行干預治療。結果表明，杜仲提取物可以降低高血壓前期人群的血壓7.5/3.9mmHg(P＜0.05)，且發現血漿中AngⅡ明顯降低，推測其降壓的機制可能血漿中AngⅡ含量，降低RAAS活性有關。

在動物實驗方面的研究多采用SHR大鼠，它是由Wistar大鼠和Wistar Koyoto大鼠近交培育而成，育成后血壓可高達200mmHg，出生后5周，血壓可達150mmHg，成年后血壓平均為170～180mmHg。在研究過程中常采用4周齡和8周齡大鼠作為高血壓前期的動物模型，而12周被認為是高血壓早期階段。

于杰［8］選取8周齡SHR大鼠作為高血壓前期的動物模型［基礎血壓為(169.1±10.5)mmHg］，給予清眩降壓顆粒連續治療8周，其治療組血壓明顯降低［血壓降為(146.8±9.3)mmHg］，且血漿中AngⅡ含量明顯低于模型組，推測抑制RAAS系統活性，降低血漿中AngⅡ水平，可能是中醫藥降壓的機制之一。

褚劍鋒［9］等則對基礎血壓為(181.7±5.37)mm-Hg的SHR大鼠，同樣給予清眩降壓湯連續治療8周后，其血壓維持在(185.3±7.41)mmHg。可見，基礎血壓高者，運用中醫藥治療后血壓雖得到了控制，但是其控制效果遠不及早期干預。

綜上數據表明，對于高血壓防治關鍵在于早期預防。因此，對于高血壓前期因積極進行干預，且在前期，腎素－血管緊張素－醛固酮系統已存在異?；钴S，而中醫藥對高血壓前期的干預效應可能與抑制RAAS系統活性，降低血漿中AngⅡ含量有關。

2 高血壓前期與交感神經系統及中醫藥干預

交感神經系統是調節血壓的另一重要系統，當交感神經系統興奮時，機體釋放兒茶酚胺(主要為去甲腎上腺素，腎上腺素)，促進血管收縮，外周阻力增加，血壓升高［10］。

GKPal［11］等對高血壓前期人群的交感神經功能(△SBPmax，△SBP2min，△DBPmax，△DBP2min，△DBPIHG)進行分析測試。結果表明，高血壓前期人群均明顯高于血壓正常的人群(P＜0.001)。該數據表明，在高血壓前期，交感神經系統已處于異?；钴S的狀態，這可能是高血壓前期發生的一個機制，降低交感神經的興奮性可能防止高血壓前期的進一步發展。

鄭彩云［12］選取體質量為180～220g(約5周齡)的SHR大鼠作為研究對象，連續給予黃龍四苓片2周進行早期干預。結果顯示，黃龍四苓片組較SHR模型組明顯抑制SHR大鼠血壓的升高(P＜0.01)，且血漿中腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)的含量明顯降低(P＜0.01)，推測黃龍四苓片運用清肝法降壓的機制可能是通過降低了血漿中兒茶酚胺的含量，進而降低交感神經的興奮性而實現的。

綜上資料顯示，高血壓前期交感神經系統已處于異常活躍的狀態，這可能是其發生、發展的一個機制，中醫藥的早期干預可以有效的降低交感神經的興奮性，發揮其降壓的作用。

3 高血壓前期與炎癥因子水平及中醫藥干預

原發性高血壓是一種慢性炎癥性疾病，高血壓的發生與多種炎癥因子密切相關，其中研究較多較深入的有超敏C－反應蛋白，它是一種非特異性、敏感性炎癥因子。研究表明，在高血壓患者血清中C－反應蛋白濃度升高，促進了血管內皮的增生，動脈壁的增厚，從而導致血管阻力的增加，血壓的升高［13］。

同樣，在高血壓前期人群中發現血清超敏C－反應蛋白含量明顯高于血壓正常者［14］。且超敏C－反應蛋白是高血壓前期最終發展為臨床高血壓病的一個重要的危險因素［15］。

岳桂華［16］等對6周齡SHR大鼠給予黃連解毒湯早期干預。治療6周后，結果顯示，血漿中hs－CRP含量為(1 865.517±363.095)ng/ml，且SHR大鼠血壓控制為(116.56±3.08)mmHg。同年，岳桂華［17］等又對12周齡SHR大鼠同樣給予黃連解毒湯干預6周。結果顯示，血漿中hs－CRP含量為(2 102.831±439.123)ng/ml，血壓控制為(121.95±5.1)mmHg。

由此可見，中醫藥降壓的作用機制可能與降低血漿中C－反應蛋白的含量有關，且早期干預顯示了其明顯的優勢。

此外，高血壓前期與其他炎癥因子水平(如IL－1，IL－6等)也存在著一定的關聯性，如王現珍［18］等將6周齡的SHR大鼠作為高血壓前期動物模型，以半夏白術天麻湯干預，觀察其血壓變化及其炎癥因子IL－1，IL－6等的表達。結果顯示，與模型組相比半夏白術天麻湯組血壓明顯降低，且炎癥因子IL－1，IL－6等表達降低(P＜0.05)，推測半夏白術天麻湯運用化痰祛風的方法達到降壓的效果可能是通過降低IL－1，IL－6等炎癥因子的表達，改善機體的炎癥反應而實現的。

綜合以上資料說明，高血壓前期的發生機制可能與機體的炎癥反應有關，中醫藥干預高血壓前期的機制可能與中藥中清熱、解毒、化痰等作用，降低血漿中炎癥因子的表達，進而改善炎癥狀態有關，且早期干預顯示了其明顯的優勢，可以很好的逆轉血壓升高所造成的損害。

4 高血壓前期與細胞膜離子通道及中醫藥干預

血管平滑肌上有許多特異性的離子通道，維持著體內鈉、鉀、鈣離子之間的平橫，高血壓與鉀、鈉離子的平衡有著密切的關系［19］。Murim Choi［20］等通過對鉀離子通道KCNJ5突變的研究表明，血壓的升高可能與改變陽離子通道的選擇性及細胞膜的去極化反應有關。

高血壓前期在離子通道機制方面同樣也有研究報道，如Lawton BK［21］等觀察早期高血壓(12周齡)SHR大鼠注射異丙酚(鈣離子通道拮抗劑)10mg/Kg后觀察血壓變化并分析L－型鈣離子通道(LTCC)亞型α(1C)的表達。結果顯示，SHR大鼠血壓明顯下降，且α(1C)的表達升高，推測增加LTCC敏感性可能與血壓的升高有關。

汪學軍［22］等對12周齡SHR大鼠給予天麻鉤藤飲早期干預。結果顯示，在不同電壓下，天麻鉤藤飲組的L－型鈣離子通道的電流明顯下降，推測，天麻鉤藤飲降壓機制可能與降低血管平滑肌細胞鈣離子的內流，阻斷L－型離子通道有關。

綜上資料顯示，高血壓早期階段離子通道的選擇性已發生改變，中醫藥的干預尚可逆轉離子通道的早期改變，從而達到控制血壓的目的。

5 高血壓前期與表觀遺傳學及中醫藥干預

表觀遺傳學是后基因組時代新起的學科，近年來對表觀遺傳學的研究已成為研究的熱點和新的切入點。在1940s初期，由英國科學家Waddington首次提出［23］，包括DNA的甲基化、非編碼RNA，基因印記等機制。近年來對其各個機制都有相關性的研究，并取得了一定的進展，本文就DNA甲基化及非編碼RNA簡單論述。

5.1 高血壓前期與DNA甲基化及中醫藥干預

DNA甲基化是表觀遺傳學中研究最深入，最早的機制之一［24］，是指在甲基化轉移酶的催化下，將胞嘧啶轉化為尿嘧啶的反應。研究發現，DNA的甲基化與高血壓的發生、發展有著密切的關［25］。如郭軍［26］等通過DNA甲基化芯片篩選，得到ABCG4、FZD7等8個可能與高血壓發病相關的基因，進一步分析發現:基因ABCG4甲基化發生率的差異性具有統計學意義，推測該基因的低甲基化可能在原發性高血壓發病過程中起到一定的作用。此外，11β－類固醇脫氫酶基因啟動子區甲基化［27］等與高血壓的發生有著密切的關聯性。

戴小華［28］等對12周齡的SHR大鼠給予養肝益水顆粒早期干預。結果顯示，養肝益水顆粒組血壓下降明顯，且血漿中血管緊張素Ⅱ含量明顯降低，其基因表達也明顯低于SHR組，推測養肝益水顆粒降壓的機制可能與血漿中血管緊張素Ⅱ含量降低有關。而有研究進一步表明:血管緊張素受體基因的甲基化與血壓的升高有著密切的關系［29］。

可見DNA的甲基化或低甲基化表達可能是高血壓前期的又一發病機制，而中醫藥對高血壓前期的干預作用很可能通過改變DNA的甲基化而起效，同時也可能將是中醫干預高血壓前期的一個新的途徑。

5.2 高血壓前期與非編碼RNA及中醫藥干預

miRNA是一類廣泛存在的長約18～25個核苷酸的非編碼RNA［30］，其表達的差異性在心血管疾病發生發展中起著重要的作用［31］，在高血壓前期的發生、發展過程中的差異性表達也有報道，如許嬋嬋［32］等通過定量RT－PCR分別檢測4、8、16和24周SHR大鼠及血壓正常的大鼠主動脈中miRNA－1，miR－133a，miR－155和miR－208的表達。結果發現，miRNA－155在SHR大鼠的表達明顯低于血壓正常的大鼠，推測miR－155可能與高血壓早期的發生發展有關系，可能是高血壓及高血壓前期的一個機制。

Tiago Fernandes［33］等對12 周齡 SHR 大鼠的研究也表明miRNAs－16，－21，－126與高血壓早期發展有著密切的關系，且進一步發現 VEGF表達增加，Bcl－2則表達減少，推測 miRNAs－16，－21，－126可調節血管生成和凋亡之間的平衡，從而影響高血壓血管內皮功能，進而調節血壓。

同時也有研究表明通過抑制miRNA的表達，可以達到降壓的效果，如陳杰民［34］等對早期SHR大鼠(12周齡)注射表達GPR14基因的特異性短發夾shRNA的載體1周后，血壓明顯下降，且心肌和胸主動脈GPR14基因的表達明顯降低。

綜上資料顯示，miRNA在高血壓前期的發生發展中起著重要的作用，RNA的干擾可以有效的降低SHR大鼠血壓，RNA干擾技術將會成為高血壓基因治療的有效手段，如果研究證實中醫藥對高血壓前期的干預可通過對miRNA的干擾起效，將會為中醫藥干預高血壓前期提供一個新的理論依據及治療途徑。

6 討論

高血壓是一個遺傳和環境因素相互作用的復雜性疾病，是心腦血管等疾病主要的危險因素之一，由于生活壓力、飲食習慣、情緒、環境等各方面因素的影響，高血壓前期(或正常高值)的人群呈上升趨勢，且有研究表明在高血壓前期已存在靶器官的損害，因此對高血壓前期的干預越來越得到重視，而是否用西醫藥物進行干預尚存在爭議。有學者認為，高血壓前期人群較血壓正常者的心血管事件發生率高，因此應早期進行藥物干預，但有的學者認為，在高血壓前期階段，一定量的運動、減輕體重、戒酒、低鹽飲食等非藥物治療就可以有效的降低血壓，因此不主張前期進行藥物治療。加之，長期服用藥物治療的副作用也同樣構成了西藥治療的困惑。

但是中醫藥在此方面有著其獨特的優勢，首先體現在辨證論治上，根據其不同表現將高血壓及高血壓前期歸屬于“眩暈”、“頭痛”、“中風”等范疇，其基本的病理變化為風、火、痰、瘀、虛等，因此可采取益腎、清肝、祛風等方法干預治療，且在臨床上得到了普遍認可，有文獻報道，中醫藥治療高血壓總有效率高達95%［35］。

此外，中醫藥的優勢還在于其強調內因和外因相結合，因時、因地、因人而異，選取敏感的藥物，從而達到良好的降壓效果。同時也是由于個體差異大，其治療藥物組成尚難達到一致，在研究過程中其同一性方面也存在著不足。

表觀遺傳學是后基因組時代，分子生物學水平上發展起來的一門新興學科，其研究的理念與中醫的整體觀不謀而合，同樣強調基因和環境的相互關系，但在表觀遺傳學方面的研究尚不完善，這將會成為高血壓前期研究過程中的新起點、新思路。本文通過對高血壓前期的發生機制及中醫藥的干預效應的簡要論述，希望能為中醫藥治療提供理論依據，為干預高血壓前期提供新的思路。

［1］Myrianm Fornage，Peter A Doris.Genomics and epigenetics of hypertension［J］.Current Opinion in MolecularTherapeutics，2006，8(3):206－214.

［2］Jing Chen.Epidemiology of hypertension and chronic kidney disease in China［J］.2012，19(3):278 －282.

［3］Xiu － Jun Meng，Guang － Hui Dong，Da Wang，et al.Epidemiology of Prehypertension and Associated Risk Factors in Urban Adults From 33 Communities in China［J］.Circulation，2012，76:900 － 906.

［4］Arima H，Murakami Y，Lam TH，et al.Effect of Prehypertension and Hypertension Subtype on Cardiovasular Disease in the Asia－Pacific Region［J］.Hypertension，2012，59(6):1118 －1123.

［5］Preeti Gupta，Shankar Prasad Nagaraju，Ankur Gupta，et al.Prehypertension － Time to Act［J］.Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation，2012，23(2):223 －233.

［6］Yang Ding ，Juanxiu Lv，Caiping Mao，et al.High － salt diet during pregnancy and angiotensin － related cardiac changes［J］.Hypertension，2010，28:1290 －1297.

［7］Frank Greenway，Zhijun Liu.A Clinical Trial Testing the Safety and Efficacy of a Standardized Eucommia ulmoides Oliver Bark Extract to Treat Hypertension［J］.Alternative Medicine Review，2011，16(4):338－347.

［8］于杰.清熱降壓顆粒對自發性高血壓大鼠血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平的影響［J］.新中醫，2009，41(11):115 －116.

［9］褚劍鋒，吳廣文，鄭國華，等.清眩降壓湯對自發性高血壓模型大鼠腎臟的保護作用［J］.中醫雜志，2012，53(5):420 －423.

［10］Hiroo Kumagai，Naoki Oshima，Tomokazu Matsuura，et al.Importance of rostral ventrolateral medulla neurons in determining efferent sympathetic nerve activity and blood pressure［J］.Hypertension Research，2012，35:132 －141.

［11］Gk pal，Pravati Pal，Nivedita Nanda，et al.Sympathovagal Imbalance in Prehypertensive Offspring of Two Parents versus One Parent Hypertensive［J］.InternationalJournalofHypertension，2011(263170):1－8.

［12］鄭彩云.黃龍四苓片對自發性高血壓大鼠血壓及兒茶酚胺的影響［J］.光明中醫，2010，25(8):1374－1376.

［13］Claire M Tolmay，Leone Malan，Johannes M Van Rooyen.The relationship between cortisol，C － reactive protein and hypertension in African and Causcasian women the POWIRS study［J］.Cardiovasc J Afr，2012，23:78 －84.

［14］JF Navarro － Gonzalez，C Mora，M Muros.Relationship between in-flammation and microalbuminuria in prehypertension［J］.Journal of Human Hypertension，2012，27(2):119 －125.

［15］吳壽嶺，王娜，趙海燕，等.高敏C－反應蛋白對高血壓前期人群進展至高血壓的預測價值［J］.中華高血壓雜志，2010，18(4):390－394.

［16］岳桂華，張志偉，孟子譽，等.黃連解毒湯對幼齡自發性高血壓大鼠炎癥因子、血管性假性血友病因子水平的影響［J］.環球中醫藥，2010，3(1):35 －37.

［17］岳桂華，張志偉，卓少元.黃連解毒湯對幼齡自發性高血壓大鼠炎癥因子及血管性假性血友病因子水平的影響［J］.山東中醫藥大學學報，2010，34(4):349 －351.

［18］王現珍，蔣嘉燁，羅珊珊，等.半夏白術天麻湯對自發性高血壓大鼠血管內皮功能的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2011，31(6):811－815.

［19］Masayuki Tanemoto.Regulatory mechanism of“K+－recycling”for Na+－ reabsorption in renal tubules［J］.Japanese Society of Nephrology，2007，11(1):1 －6.

［20］Murim Choi，Ute I，Scholl，et al.K+Channel Mutations in Adrenal Aldosterone－Producing Adenomas and hereditary Hypertension［J］.Science，2011，331:768.

［21］Lawton Bk，Brown NJ，Reilly CS，et al.Role of L － type calcium channels in altered microvascular responses to propofol in hypertension［J］.Br J Anaesth，2012，108(6):929 －935.

［22］汪學軍，何杏玲，盧杏娟，等.天麻鉤藤飲對自發性高血壓大鼠血清Ca2+濃度及血管平滑肌細胞鈣通道的影響［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2011，17(11):1217 －1219.

［23］Andrea Baccarelli，Michiel Rienstra，Emelia J.Benjamin.Basic Concepts and Results from Animal and human Studies［J］.Circ Cardiovasc Genet，2010，3(6):567 － 573.

［24］Alika K.Maunakes，Iouri Chepelev，et al.Epigenome Mapping in Normal and Disease States［J］.Circ Res，2010，107:327 －339.

［25］杜霞，袁洪，刑曉為.DNA甲基化與原發性高血壓的研究進展［J］.生物化學與生物物理進展，2010，37(4):364 －369.

［26］郭軍，蔡軍，李自成.原發性高血壓患者ABCG4基因啟動子的甲基化差異分析［J］.中國病理生理雜志，2011，27(11):2067－2071.

［27］Rasoul Alikhani－ koopaei，Fatemeh Touladkou.Epigenetic regulation of 11β － hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression［J］.Clin Invest，2004，114:1116 －1157.

［28］戴小華，王波，楊帆，等.養肝益水顆粒對自發性高血壓大鼠血漿中AngⅡ、TCG －β、CTGF含量和腎皮質 AngⅡ、TCG －β、CTGFmRNA表達的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2012，32(3):371－374.

［29］Irina Bogdarinal，Simon Welham.Epigenetic modification of the renin－ angiotensin system in the fetal programming of hypertension［J］.Circ Res，2007，100(4):520 －526.

［30］薛勝將，歐和生.miRNAs與心血管疾?。跩］.生命科學，2010，22(8):788－792.

［31］張勇，呂延杰，楊寶峰.MicroRNA在人類疾病中的作用及其作用靶點的小分子藥物設計［J］.藥學學報，2007，42(11):1115－1121.

［32］許嬋嬋，韓衛青，肖冰，等.微小RNA在自發性高血壓大鼠主動脈的差異表達［J］.生理學報，2008，60(4):553 －560.

［33］Tiago Fernandes，Flavio C，Magalhaes，et al.Exercise Training Prevents the Microvascular rarefaction in Hypertension balancing Angiogenic and Apoptotic Factors Role of MicroRNAs－16，－21，and－126［J］.Hypertension，2012，59(2):513 －520.

［34］陳杰民，蘭軍，涂昌，等.RNA干擾GPR14對自發性高血壓大鼠血壓和心血管重構的影響［J］.臨床和實驗醫學雜志，2012，11(1):1－6.

［35］李東玉.中醫藥辨證治療高血壓80例效果觀察［J］.中國實用醫藥，2012，18(7):194－195.