骨癌痛的中西醫(yī)臨床研究進(jìn)展

趙文麟，孫忠人，黃洪偉，趙文樹，仲麗麗

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江省中醫(yī)研究院，黑龍江 哈爾濱 150001;3.上海龍華醫(yī)院，上海 200032)

骨轉(zhuǎn)移是癌癥常見并發(fā)癥之一［1］。其中晚期乳腺癌和前列腺癌患者占70%以上［2］，乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的順序依次為:骨、肺、肝、腦、淋巴結(jié)等部位。其中骨是乳腺癌轉(zhuǎn)移的首選部位，引起疼痛，骨折，脊髓壓縮，高鈣血癥，所有這些都可以顯著降低患者的生活質(zhì)量。其中因乳腺癌死亡的患者70%以上是由于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［3］。可以說骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌發(fā)病和死亡的首要原因［4］。而80%以上的骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)發(fā)生骨疼痛，從而成為骨轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為自發(fā)痛，痛覺過敏和異常性疼痛。因此，可以判斷骨癌痛(cancer－induced bone pain，CIBP)是嚴(yán)重干擾患者生活質(zhì)量及縮短生存時(shí)間的直接因素，是腫瘤患者最常見，最難控制的一種癥狀。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將控制癌痛作為第三種抗癌手段，治療癌癥疼痛已成為世界衛(wèi)生組織癌癥綜合規(guī)劃中的四項(xiàng)重點(diǎn)之一。

WHO提倡的三階梯服藥原則雖然明顯的減低了癌性疼痛患者的疼痛率，但還存在著一些嚴(yán)重的問題，諸如胃腸道刺激癥狀、骨髓抑制作用、便秘等一系列不良反應(yīng)。1993年五月國家衛(wèi)生部根據(jù)我國國情，據(jù)此進(jìn)一步頒布了“癌癥三級(jí)止痛階梯療法指導(dǎo)原則”。為促進(jìn)我國癌癥疼痛治療的開展，出版了《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》和《中華癌癥姑息醫(yī)學(xué)雜志》兩本專科刊物。國際疼痛研究學(xué)會(huì)(IASP)將疼痛定義為:“疼痛是與真正的或潛在的組織損傷有關(guān)的一種不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)。”它亦是癌癥患者最常見也是最痛苦的癥狀，不僅是軀體上的痛楚也是精神上的摧殘。它是生理和心理的雙重折磨。尤其是骨癌痛隨著病情進(jìn)展就會(huì)變得更加嚴(yán)重，需要高劑量的止痛藥來控制疼痛［5］。因此，產(chǎn)生的不良反應(yīng)更為嚴(yán)重。

迫切需要一種無不良反應(yīng)，或者不良反應(yīng)較輕，或者能夠減輕藥物不良反應(yīng)的一種療法。對(duì)于針刺鎮(zhèn)痛的研究，從早期的張香桐院士到現(xiàn)在的韓濟(jì)生院士，均在此領(lǐng)域內(nèi)做了大量的研究，在國內(nèi)甚至國際學(xué)術(shù)領(lǐng)域上取得了豐碩的成果，也為臨床工作提供了理論支持。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)骨癌痛的認(rèn)識(shí)

1.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)

我國古代文獻(xiàn)上提到癌癥為:“癰疽”、“瘤瘕”、“積聚”、“肉瘤”、“巖”等。如北宋·東軒居士《衛(wèi)濟(jì)寶書·卷上》云:“癰疽五發(fā)，一曰癌。”而南宋·楊士瀛《仁齋直指方論·卷二十二》云:“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂，裂如瞽眼，其中帶青，由是簇頭，各露一舌，毒根深藏，穿孔通里，男子多發(fā)于腹，女子多發(fā)于乳……”。古時(shí)癌通巖，讀為“巖”音，意即癌癥之頑固如巖石一般。《外證醫(yī)案》云:“正氣虛則生巖”。明·陳實(shí)功在《外科正宗》中述及:“憂郁傷肝，思慮傷脾……致經(jīng)絡(luò)痞憊，聚結(jié)成核……日后腫如堆粟，或如復(fù)碗，色紫氣穢，漸漸潰爛，深者如巖穴，高者若泛蓮，疼痛連心，出血作臭，……名日乳巖”。此處論述了乳腺癌的病因，機(jī)制和臨床癥狀，更是談及了癌痛之程度:“疼痛連心”。

1.2 中醫(yī)學(xué)對(duì)骨癌的認(rèn)識(shí)

癌癥骨轉(zhuǎn)移屬中醫(yī)“骨瘤”、“骨蝕”、“石疽”、“骨石癰”、“石瘤”、“石瘕”、“骨疽”、“骨痹”等范疇。《靈樞·刺節(jié)真邪論》云:“骨疼而肉枯，內(nèi)傷骨為骨蝕，為昔瘤，以手按之堅(jiān)，有所結(jié)，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨疽”。指的就是癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛。《靈樞·刺痛真邪篇》曰:“虛邪之人身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著，寒勝其熱則骨痛肉枯，熱勝其寒，則爛肉腐肌為膿，內(nèi)傷骨，為骨蝕。……有所結(jié)，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨瘤”，指出骨癌主因正氣虛所致。《外科正宗·瘦瘤論》曰:“腎主骨，恣欲傷腎，腎火郁遏，骨無榮養(yǎng)而為腫，曰骨瘤”;《外科樞要·論瘤贅》云:“若勞傷腎水，不能榮骨而為腫瘤……名為骨瘤……夫瘤者，留也。隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血和違”，均指出腎虛為骨癌發(fā)生的主要原因，《六因條辨》曰:“至虛之處，便是容邪之處。”因此也可以認(rèn)為腎虛為主要病因。《素問·六節(jié)藏象論》云:“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨”。《仙傳外科集驗(yàn)方》亦云:“所為骨疽，皆起于腎毒，亦以其根于此也……，腎實(shí)則骨有生氣，疽不附骨矣”。《內(nèi)經(jīng)》有云:“有胃氣則生，無胃氣則死”，《靈樞·絕氣》亦曰:“谷人氣滿，淖澤注于骨，骨屬屈伸，泄?jié)桑a(bǔ)益腦髓”。更進(jìn)一步指出，脾胃亦是能使骨癌生滅的主要影響臟器，因?yàn)槠⑽改藲庋矗瑸楹筇熘尽?/p>

1.3 中醫(yī)學(xué)對(duì)骨癌痛的治療方法

《素問·異法方宜論篇》:“雜合以治，各得其所宜”;《素問·移經(jīng)變氣論篇》“毒藥治其內(nèi)，針石制其外”;古代醫(yī)學(xué)提倡針?biāo)幗Y(jié)合對(duì)本病進(jìn)行治療，認(rèn)為獨(dú)用針刺或者獨(dú)用藥物難以達(dá)到“其所宜”，針?biāo)幑灿靡赃_(dá)到調(diào)節(jié)人體陰陽、氣血、臟腑、經(jīng)絡(luò)的平衡，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。

現(xiàn)代醫(yī)家運(yùn)用中醫(yī)方法對(duì)本病進(jìn)行治療，也取得了一定的療效。曹氏［1］等采用壯骨鎮(zhèn)痛膠囊治療，將骨癌痛辨證為痰濕瘀阻，以淫羊藿、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、桑寄生、穿山甲、三七、莪術(shù)、延胡索、威靈仙、制南星等為主方，與西醫(yī)治療方法結(jié)合運(yùn)用，來減輕西藥的毒副作用。段氏［6］將肺癌骨轉(zhuǎn)移辨證為氣血凝滯，痰濕阻絡(luò)，采用薏苡仁湯辨證加減，改善疼痛及消瘦、食欲不佳等癥狀。黃氏等［7］用多源循經(jīng)傳導(dǎo)毫米波治療儀對(duì)阿是穴及辨證取穴等穴位進(jìn)行治療，總有效率70%以上，認(rèn)為毫米波對(duì)癌細(xì)胞有抑制和殺傷作用，使癌細(xì)胞生長抑制，從而使疼痛消失。杜氏［8］總結(jié)了潘敏求醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)內(nèi)治與外治相結(jié)合，并對(duì)本病進(jìn)行辨證分型論治。對(duì)寒凝經(jīng)脈，瘓毒內(nèi)結(jié)型以陽和湯進(jìn)行加減;對(duì)氣血兩虛，癖毒內(nèi)結(jié)型以八珍湯進(jìn)行加減，并配以三王止痛膏外敷，既止痛，又抗癌。肖氏等［9］采用川烏、草烏、川椒、細(xì)辛、丁香、延胡索、沒藥、干蟾皮、桂枝、全蝎、蜈蚣等制成溫陽行氣膏外用，總有效率在80%以上，該方使氣血通暢，又能溫通止痛。史氏［10］以中脘、氣海、脾俞、腎俞、足三里、百會(huì)、三陰交、肝俞等穴為主用點(diǎn)穴手法治療，總有效率在80%以上，點(diǎn)穴，療法能起到舒通經(jīng)絡(luò)、化瘀止痛的作用。王氏［11］采用黃芪、當(dāng)歸、黨參、炒白術(shù)、云茯苓、甘草、陳皮、桃仁、薏苡仁、制乳香、制沒藥、細(xì)辛、白花蛇舌草、醋延胡索、佛手、壁虎等，低熱者加黃柏、鱉甲;便秘者加全瓜絡(luò)、牽牛子等隨證加減，有創(chuàng)面的患者用生肌玉紅膏或生肌散對(duì)癥治療，總有效率達(dá)80%以上。孫氏等［12］將骨癌痛辨證用藥，陽虛型:制附子、細(xì)辛、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸、川芎、懷牛膝、制乳香、沒藥、甘草、三七粉;血瘀型:當(dāng)歸、黃芪、桃仁、川芎、莪術(shù)、土元、桂枝、五靈脂、制乳香、沒藥、三七粉;痰濕型:制附子、干姜、白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓、豬苓、薏苡仁、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、三七粉，另采用外敷消瘤止痛膏，主要成分為:生馬錢子、細(xì)辛、制乳香、沒藥、三七、血竭、川芎、冰片，有效率在70%以上。王氏等［13］以益腎填精壯骨為主，兼以化痰散結(jié)、理氣止痛，予熟地黃、杜仲、川續(xù)斷、桑寄生、白芍、醋香附、延胡索、白術(shù)、白芥子、生牡蠣、浙貝母、皂角刺、尋骨風(fēng)、透骨草，并辨證加減，陽虛癥者，加鹿角膠、補(bǔ)骨脂養(yǎng)血助陽，生精補(bǔ)髓;大便稀者加炒山藥、炒薏苡仁健脾止瀉;大便干者加全瓜蔞、枳殼潤腸理氣通便;納差者加神曲、雞內(nèi)金、炒麥芽健脾消食化積;乏力、倦怠者加太子參、茯苓、黃芪益氣補(bǔ)虛;飲食正常者加山慈菇、露蜂房、瓦楞子強(qiáng)散結(jié)抗癌作用。能使患者疼痛在7天內(nèi)明顯減輕，15天內(nèi)緩解，停用鎮(zhèn)痛藥物，改善患者一般情況。金氏［14］運(yùn)用全息針法選取穴位，并結(jié)合穴位貼敷“消腫膏”，該膏主要成分為獨(dú)角蓮(鮮)、天南星、生半夏、馬錢子、急性子、蜈蚣、沒藥等制成，另據(jù)辨證口服中藥湯劑進(jìn)行治療，也取得了較好的效果。王氏等［15］亦采用陽和湯化裁治療癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛，陽和湯加減方為:熟地黃、鹿角膠、細(xì)辛、肉桂、麻黃、炮姜、白芥子、制附片、生甘草，服藥后疼痛明顯減輕，30劑后疼痛幾乎完全消失。陽和湯出自清代王洪緒所著《外科證治全生集》，是治療陰疽的名方，有溫陽散寒通滯之效，世有“陰疽活命丹”之稱。被各位醫(yī)家活用于此，效果甚是顯著。針灸也被廣泛的應(yīng)用［16］。但在國際上，能夠被認(rèn)為有足夠證據(jù)的案例較少［17］。

綜上所述，療效比較明確的仍如古代名家所言，針?biāo)幗Y(jié)合治療“各得其所宜”。

2 骨癌痛的臨床治療

從西醫(yī)方面來看雙膦酸鹽類藥物被認(rèn)為是治療骨轉(zhuǎn)移的重要的新藥之一。第一代的代表性藥為氯膦酸鈉;第二代代表性藥物是帕米磷酸二鈉;目前，常用第三代雙膦酸鹽藥物有伊班膦酸鈉和唑來膦酸。王氏［18］采用伊班膦酸鈉治療癌性骨痛，總有效率達(dá)80%以上，接近90%。認(rèn)為伊班膦酸鈉對(duì)前列腺癌、乳腺癌、肺癌的療效較好。而唑來膦酸被認(rèn)為是目前藥理活性最強(qiáng)的。徐氏［19］等對(duì)47例溶骨性骨轉(zhuǎn)移患者采用唑來膦酸進(jìn)行治療，總有效率在80%以上，但對(duì)廣泛骨轉(zhuǎn)移的止痛時(shí)間短，療效較差。解氏［20］等認(rèn)為，放射性核素153Sm－EDTMP在臨床上治療癌癥骨轉(zhuǎn)移應(yīng)用最為廣泛，但是對(duì)原發(fā)癌的要求比較局限，對(duì)前列腺和乳腺的癌性骨痛效果最為突出。譚氏［21］等采用60Co－γ線或6MV－X線外照射，總有效率在80%以上，但對(duì)廣泛性骨轉(zhuǎn)移的療效較差，且不能提高患者的存活率。郭氏［22］采用靜脈注射放射性核素89Sr(氯化鍶)聯(lián)合口服氟他胺對(duì)45例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療。認(rèn)為其即可用于治療，也可用于對(duì)尚未出現(xiàn)癌性骨痛患者的預(yù)防。李氏［23］采用體外短波電容場熱療系統(tǒng)與放療結(jié)合對(duì)癌癥骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行治療，總有效率在90%以上，較單純放療效果顯著。廖氏［24］對(duì)600多例患者采用將骨水泥注入病變骨骼內(nèi)以預(yù)防和治療病理性骨折來減輕疼痛。此種療法總有效率在90%以上，該治療方法屬微創(chuàng)介入療法，術(shù)后可維持6個(gè)月左右的穩(wěn)定情況。杜氏等［25］采用芬太尼透皮貼劑，主要應(yīng)用于第三階梯止痛，總有效率在90%左右，療效明確，雖有不良反應(yīng)但無成癮現(xiàn)象。也有人說，越來越多的證據(jù)表明，炎癥性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素IL－6促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，從而促使發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，認(rèn)為IL－6是能夠激活不同的細(xì)胞信號(hào)通路，包括STAT(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子)通路，磷脂酰肌醇－3激酶(PI3K)途徑，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。因此把IL－6作為一個(gè)靶點(diǎn)，針對(duì)其進(jìn)行靶向治療［26］。

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