六味地黃丸研究現(xiàn)狀

王萍，王喜軍

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

六味地黃丸是宋·錢乙《小兒藥證直訣》中記載的滋補(bǔ)肝腎，并補(bǔ)脾陰的著名補(bǔ)陰方劑。六味地黃丸源于張仲景的腎氣丸，但實(shí)質(zhì)上出自崔氏八味丸，比張仲景要早一些，因記載于《金匱要略》中，多被稱為金匱腎氣丸。錢乙在腎氣丸的基礎(chǔ)上去掉偏于補(bǔ)陽的藥物桂枝附子，形成六味地黃丸［1］。地八山山四，苓澤丹皮三，為經(jīng)典組方及用量的概括。方以熟地黃為君，重用熟地黃補(bǔ)腎填精;為了補(bǔ)而不失加入山茱萸，山茱萸并補(bǔ)肝腎，補(bǔ)腎可以幫助熟地黃填精補(bǔ)髓，固澀作用防止補(bǔ)而不失，山茱萸還可以補(bǔ)肝，肝藏血，精血同源，通過補(bǔ)血又能加強(qiáng)補(bǔ)腎精的作用;山藥并補(bǔ)腎脾，可以幫助熟地黃直接補(bǔ)腎填精，補(bǔ)脾可以助后天生化之源，腎精也來源于水谷精微;山茱萸與山藥共為臣藥，合熟地黃為“三補(bǔ)”，補(bǔ)腎、肝、脾三陰，以收補(bǔ)腎治本之效。腎主水，腎虛主水功能失常，失常主要表現(xiàn)在代謝功能紊亂，如停濕，停水，小便不利，小便反多，口渴，消渴，所以加上利水藥。茯苓健脾利濕，配合山藥健脾同時(shí)祛濕，補(bǔ)脾不留邪;澤瀉入腎經(jīng)利濕去腎濁，防止熟地黃滋膩留邪;腎主陰陽兩臟也是水火兩臟，腎陰虛之后陽就偏盛，出現(xiàn)相火妄動(dòng)，所以滋腎陰的時(shí)候加上降相火藥牡丹皮，使相火回到本位而不傷陰。茯苓、澤瀉、牡丹皮合為“三瀉”，瀉濕濁和相火，使得“補(bǔ)中有瀉”，共為佐藥［2］。《中華人民共和國藥典》2005版一部規(guī)定六味地黃丸處方組成為:熟地黃160g，山茱萸80g，牡丹皮60g，山藥80g，茯苓60g和澤瀉60g，粉碎成細(xì)粉，每100g粉末加煉蜜80～110g，制成小蜜丸或大蜜丸［3］。長期以來，對(duì)六味地黃丸這一經(jīng)典方劑的研究一直是科研工作者追逐的熱點(diǎn)，下面就對(duì)六味地黃丸的化學(xué)成分分析、藥理藥效研究、臨床應(yīng)用等內(nèi)容扼要概括。

1 六味地黃丸化學(xué)成分研究

六味地黃丸由熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮六味中藥組成，每味中藥都含有復(fù)雜的化學(xué)成分，復(fù)方的化學(xué)成分不僅僅是六味中藥成分的簡單加和。對(duì)化學(xué)成分的深刻認(rèn)識(shí)，為該方的質(zhì)量評(píng)價(jià)和控制及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

1.1 六味地黃丸體外化學(xué)成分研究和質(zhì)量評(píng)價(jià)

隨著科技的發(fā)展，新技術(shù)新方法不斷應(yīng)用于中藥復(fù)方的化學(xué)成分研究。對(duì)六味地黃丸的質(zhì)量控制正從單個(gè)指標(biāo)成分趨向于全組分、全藥味系統(tǒng)控制，從產(chǎn)品終端向生產(chǎn)過程在線控制，從體外成分的研究轉(zhuǎn)向體內(nèi)分析。趙新峰等首次建立了六味地黃丸及其拆方的液相色譜－電噴霧電離－質(zhì)譜－質(zhì)譜分析法和毛細(xì)管電泳－電噴霧電離－質(zhì)譜－質(zhì)譜分析法，分別定性分析了31種、34種化學(xué)成分［4］。本課題組前期建立了六味地黃丸的RP－HPLC指紋圖譜，確定了10個(gè)共有峰，并通過全方、單味藥、缺味藥樣品確認(rèn)了各共有峰的歸屬，使得六味地黃丸中的成分來源更加清晰［5－6］。有學(xué)者利用不同的分析手段對(duì)六味地黃丸的化學(xué)成分進(jìn)行表征辨識(shí)，為該方的質(zhì)量評(píng)價(jià)及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究奠定了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)［7－13］。

1.2 六味地黃丸體內(nèi)化學(xué)成分研究

中藥及其復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明一直是制約中藥發(fā)展的“瓶頸”，嚴(yán)重影響了中藥的現(xiàn)代化進(jìn)程。1997年，留日歸國學(xué)者王喜軍教授正式提出了“中藥血清藥物化學(xué)”的概念及理論，該理論的提出為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了一種全新的思路和方法［14］。經(jīng)過十多年的研究實(shí)踐，該理論方法的應(yīng)用為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的深入研究提供了一個(gè)科學(xué)平臺(tái)。大鼠灌胃給予六味地黃丸后，從血中檢測到11個(gè)入血成分，其中7個(gè)為原型成分，4個(gè)為新生代謝產(chǎn)物，通過對(duì)入血成分的含量變化分析，闡釋了該方協(xié)同增效的配伍意義［6，14－15］。

2 六味地黃丸現(xiàn)代藥理學(xué)、藥效學(xué)研究

六味地黃丸方出名門，為滋補(bǔ)腎陰的代表方，自創(chuàng)方以來，在中醫(yī)臨床上被廣泛應(yīng)用。近年來，隨著臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，其藥理研究也不斷深入，現(xiàn)對(duì)其現(xiàn)代藥理藥效研究進(jìn)行扼要概括。

2.1 對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

很多研究表明，六味地黃丸能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫功能。研究者們通過臨床觀察、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等相關(guān)手段，證實(shí)該復(fù)方可以改善紅細(xì)胞免疫黏附調(diào)節(jié)因子的功能［16］，抑制腫瘤進(jìn)展［17］，糾正和防治創(chuàng)傷機(jī)體的免疫功能紊亂［18］，預(yù)防燙傷后過度炎癥反應(yīng)［19］，改善自身免疫疾病的病理變化［20］，增強(qiáng)氫化可的松所致免疫功能低下小鼠免疫功能［21］，拮抗糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)脾T淋巴細(xì)胞凋亡［22］，抑制糖皮質(zhì)激素引起的淋巴細(xì)胞凋亡［23］，提高糖皮質(zhì)激素腎陰虛小鼠模型的免疫功能［24］。

2.2 對(duì)腎臟功能的影響

六味地黃丸可以保護(hù)腺嘌呤所致的慢性腎功能衰竭大鼠的腎臟功能［25］，明顯改善慢性腎功能衰竭(CRF)病人的腎臟功能［26］，抗阿霉素性大鼠腎病綜合征的氮質(zhì)血癥、低蛋白血癥和高脂血癥［27］，六味地黃丸聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征能夠協(xié)助消退水腫、減少尿蛋白，并能減輕向心性肥胖、股骨頭壞死［28］，對(duì)慢性腎小球腎炎模型大鼠有明顯的治療作用［29］，治療某些與系膜增殖相關(guān)的腎小球腎炎［30］，能夠保護(hù)老年性高血壓患者的腎臟［31］。

2.3 延緩衰老作用

六味地黃丸可以增強(qiáng)腎陰虛小鼠抗應(yīng)激及促進(jìn)抗體生成［32］，并減輕腎陰虛模型大鼠巨噬細(xì)胞Ia抗原表達(dá)率的抑制［33］，提高環(huán)磷酰胺所致特異性免疫功能低下小鼠的 T細(xì)胞數(shù)量［34］，增加超氧化物歧化酶(SOD)的活性和降低過氧化脂質(zhì)(LPO)的含量［35］，顯著延長家蠶齡期［36］，改善大腦細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷［37］，通過迷宮實(shí)驗(yàn)、骨髓細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、卵巢功能研究等，證明該方具有延緩衰老作用［38－41］。

2.4 對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，六味地黃丸能夠減緩軟骨細(xì)胞凋亡［42］，提高骨礦物質(zhì)鈣、磷的含量，增加股骨去脂干重、灰重，改善骨骼對(duì)抗外力的沖擊能力，預(yù)防骨折發(fā)生［43］。

2.5 對(duì)血脂血糖血壓的影響

六味地黃丸能夠降低高血糖模型小鼠的血糖含量，提高小鼠肝糖元水平［44］，改善高血脂模型大鼠的總膽固醇水平和肝中脂肪含量［45］，降低糖尿病模型小鼠的血糖［46］。

2.6 其他

研究人員還發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸除了上述作用外，還具有一定抗腫瘤、抑制全血發(fā)光、保肝、抑制黑素細(xì)胞、提高微量元素含量對(duì)生殖系統(tǒng)的作用等。由此可見，六味地黃丸可以全面調(diào)節(jié)機(jī)體的各個(gè)方面，充分反映了中醫(yī)藥的“整體觀念”。

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