神經性肌強直5例報告并文獻復習

俞英欣， 劉志國， 戚曉昆

神經性肌強直(neuromyotonia)亦稱Isaacs綜合征、連續性肌纖維活動(syndrome of continuous fiber activity)或肌纖維顫搐多發綜合征。Isaacs在1961年首次報道本病，該病是一種少見且病因尚未完全明確的綜合征［1］?，F將我院從2003年～2011年神經內科收治的5例病例報道如下。

1 對象與方法

例1，男性，35歲。主因雙小腿肌肉顫動50d于2003年11月17日入院。該病例于2003年9月29日發熱、腹瀉后逐漸出現雙側小腿肌肉顫動，睡眠狀態下仍可見肌肉顫動，呈對稱性，并伴多汗，無意識障礙。以后自覺雙下肢乏力，易疲勞，四肢大關節疼痛，但尚能行走。隨后雙大腿、腹部、胸部、雙上肢、面部肌肉偶爾出現陣發性顫動，每次持續時間數分鐘。曾在外院試按“甲亢”治療(具體不詳)，效果不明顯。神經系統查體:腹部、雙肩胛、上臂、小腿處可見肌肉顫動，余神經系統查體未見異常。血生化及甲功均正常，腦脊液常規、生化、腫瘤指標均正常。肌電圖提示:右腓腸肌靜息時可見肌纖維顫搐電位，呈三聯律發放，間隔不等。左右脛神經體感誘發電位(somatosensory evoked potential，SEP)未見異常。臨床診斷:Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1g，tid，4d后肌肉顫動癥狀好轉，且睡眠改善明顯，8d后卡馬西平減量至0.1g，bid。2w出院時肌肉顫動癥狀明顯好轉。

例2，男性，37歲。主因發作性雙下肢肌肉抽動5月，伴四肢、臉部麻木3個月于2005年5月26日入院。該病例于入院前5月突然出現發作性雙下肢抽動，發作時伴多汗，雙下肢呈伸直狀，雙足呈跖屈狀，持續2h后自行緩解，發作時伴雙下肢肌肉顫動，痙攣消失后雙下肢肌肉顫動仍持續存在，不伴意識障礙，睡眠時仍持續存在。于入院前3月出現四肢和臉麻木感，持續存在。既往體健。神經系統查體:意識清楚，四肢可見肌肉顫動，感覺查體未見異常。血谷丙轉氨酶:66U/L，谷氨酰轉肽酶:56U/L，血肌酸激酶:9540U/L，肌酸激酶同功酶 MB:116.6U/L，余生化、甲功、腫瘤標志物均正常。腦脊液常規、生化均正常。腦電圖正常，頭部CT無異常。肌電圖回報:右股四頭肌可見束顫電位。臨床診斷Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1g，bid，于用藥后第4天肌肉顫動癥狀未出現，遂出院。

例3，男性，16歲。主因四肢肌肉不自主顫動10月于2005年11月14日入院。該病例于2005年1月無明顯誘因自覺右前臂肌肉不自主顫動，每次持續1～2s，約數天發作一次，不伴意識障礙。后逐漸波及雙上臂及下肢肌肉不自主顫動，發作較前頻繁，每次持續約數分鐘，并伴肌肉酸脹感。外院肌電圖檢查提示“右三角肌、肱二頭肌、指總伸肌神經源性損害”考慮周圍神經病給予卡馬西平(0.05g，tid)及維生素B1等治療8d，自覺癥狀好轉，發作有所減輕。神經系統查體:意識清楚，右側肱二頭肌、指總伸肌及股四頭肌蠕動。腦脊液蛋白599mg/L，余常規、生化正常。血常規、血生化、血沉、腫瘤標志物均正常。心電圖提示L-G-L綜合征，但未發現陣發性室上性心動過速。肌電圖檢查提示:右側股四頭肌可見肌纖維顫搐電位。臨床考慮Isaacs綜合征，繼續給予卡馬西平0.05g，tid，肌肉顫動癥狀繼續改善，遂出院。

例4，男性，64歲。主因全身肌肉顫動1個月余于2007年7月11日入院。該病例1個月前無誘因出現全身肌肉顫動，以雙上肢為主，并伴有雙側眼輪匝肌顫動，左側面肌顫動，之前有心慌、出汗、煩躁等癥狀，但無意識障礙，且睡眠時上述癥狀仍存在。入院前3d每次晨起后發作，每次持續約30～60min。神經系統查體:意識清楚，雙側眼輪匝肌顫動，左側面肌顫動，雙上肢可見肌肉顫動，雙側肢體肌力5級。肌電圖:左肱二頭肌抽動時見運動電位發放。左尺神經重復頻率刺激未見特征性改變。腦電圖未見異常。心肌酶正常，甲功7項及腫瘤標志物均正常。胸部CT、腹部B超、頭部MRI均無異常。腦脊液蛋白:750mg/L(150～450mg/L)，臨床診斷Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1g，tid，6d后肢體肌肉顫動癥狀明顯好轉，但仍有雙眼輪匝肌及左側面部輕微抖動，2w后面部抽動癥狀明顯好轉，遂出院。

例5，女性，41歲。主因四肢肌肉顫動伴肌痛力弱2月于2010年12月6日入院。該病例入院前2個月無明顯誘因出現四肢肌肉不自主顫動，以下肢明顯，無肢體抽搐、麻木，無意識障礙;隨后感冒，自覺肌肉顫動癥狀加重，并逐漸出現左膝關節肌肉疼痛，理療后疼痛癥狀無緩解，且疼痛向左側大腿后部放散，服用止痛藥物效果欠佳。肌肉酸痛經休息后可好轉。入院前10余天，自覺雙上肢力弱，雙上肢抬起費力。在當地醫院查肌電圖示:神經性輕度受損，雙下肢為主。腦脊液常規、生化均未見異常。甲狀腺功能正常。按吉蘭-巴雷綜合征治療未見好轉。既往曾有甲亢病史。神經系統查體:右側肌張力稍低，可見肌肉顫動，右足外旋位，雙側上肢近端肌力4級，遠端肌力5級;右側下肢近端肌力4-級，遠端肌力4級;左側下肢近端肌力4級，遠端肌力5級;雙側腱反射減弱，右足痛覺過敏。入院查:血肌酸激酶:298U/L，肌電圖:肌肉抽動時偶見運動電位發放。甲功:TG 118.3U/ml(0-60U/ml)、TPO 593.3U/mL(0-60U/ml)。請內分泌科會診，建議定期復查，暫不特殊處理。腫瘤學指標均正常。腦脊液常規及生化均正常。腹部B超、心電圖、肺CT、腦電圖、頭部CT均未見異常。于2010-12-11給予卡馬西平0.1g，tid，癥狀緩解不明顯;于 2010-12-15 加用苯妥英鈉片0.1g，tid，于2010-12-16 卡馬西平加量至0.2 g，tid，于2010-12-20日肌肉顫動癥狀好轉。

2 結果

2.1 一般資料 上述5例病例中，男性4例，女性1例，發病年齡16～64歲，平均年齡38.6±17歲。1例發病前有發熱、腹瀉病史，其余4例發病前無明顯誘因。1例既往有甲亢病史，1例有可疑甲亢病史，但甲狀腺功能檢查均正常。起病至就診時間為1～10個月。

2.2 臨床資料 5例均以四肢肌肉顫動為首發癥狀，以雙上肢肌肉顫動1例，雙下肢肌肉顫動2例，四肢肌肉顫動1例，全身肌肉顫動1例。伴隨癥狀:伴有面部肌肉顫動、麻木3例;伴有關節及肌肉酸痛3例;伴有多汗4例;伴有心悸1例。主要體征:所有病例均有典型波動性和蠕動性肌肉顫搐;病程中主要累及的肌肉包括眼輪匝肌、面肌、肩胛肌、雙上肢及大腿、小腿肌肉等全身多處肌肉。肌肉顫搐在活動后可明顯加重，休息或者睡眠時仍持續存在。

2.3 肌電圖結果 4例肌肉可見肌纖維顫搐電位，不規則發放，其中1例呈三聯律發放，間隔不等。1例股四頭肌可見束顫電位。

2.4 實驗室檢查結果 5例腦電圖檢查結果均未見異常。5例均行腰穿腦脊液檢查，壓力均正常，2例 CSF蛋白升高(599mg/L，750mg/L)，余 CSF常規及生化檢查均正常。1例心電圖提示L-G-L綜合征，2例肌酸激酶稍升高，1例血沉增快，1例伴有脂肪肝及淺表性胃炎。

2.5 治療及轉歸 給予口服卡馬西平治療，5例病例臨床癥狀緩解明顯，且能恢復正常工作。

3 討論

神經性肌強直(neuromyotonia)也稱為Isaacs綜合征，是一種周圍神經高度興奮引起的廣泛自發肌肉收縮、肌肉僵硬、出汗增多以及持續運動單位動作電位發放，且睡眠及麻醉情況下不能消失。其臨床特征［2～4］包括:(1)肌顫搐(或肌纖維顫搐)，自肢體遠端的持續肌纖維顫搐，明顯時肌纖維收縮沿肌纖維縱軸方向呈波浪樣前進，也可見軀干肌、面肌、及舌肌，咽喉肌受累罕見;(2)肌痙攣和僵硬，痙攣與肌強直多為無痛性，也可為痛性痙攣;(3)可見肌肥大或肌萎縮，腱反射可因肌強直減弱或消失，無扣擊性肌強直，不同于先天性或萎縮性肌強直;(4)出汗過度;(5)肌電圖上表現為2聯、3聯或多聯突發的運動單位電位，發放頻率為30～300 Hz，發放間隔時間不等;(6)苯妥英鈉或卡馬西平治療效果良好。本組5例患者符合上述診斷標準，故診斷成立。

Isaacs綜合征的病因主要包括3方面:(1)獲得性;(2)副腫瘤性;(3)遺傳性。約有80%病例為獲得性，是因為突觸前膜電壓門控鉀通道抗體對神經肌肉接頭處產生的自身免疫反應。而引起該免疫反應的確切原因尚不清楚。某些Isaacs病例腦脊液中蛋白水平升高，表明該病存在體液免疫異常，前述的2例病例也存在腦脊液蛋白升高。電壓門控鉀離子通道主要分布于軸索的神經末梢和郎飛節旁區域，髓鞘脫失或形成異?？墒乖撏ǖ辣┞叮馐芸贵w的攻擊，引起電壓門控鉀離子通道數量下降和功能改變，而軸索變性使電壓門控鉀離子通道重新分布，同樣可影響通道的功能，從而引起神經纖維的興奮性增高，產生異常電活動，導致功能障礙性肌肉過度收縮。自發電活動的病變部位大多位于神經終末運動終板或運動軸索末梢分叉處，也可沿軸索全部或產生于運動軸索的某些近端區域的血-神經屏障內，甚至可累及前角運動細胞本身。最近的電生理學和免疫學研究表明，約40%的病例血清中可檢測到電壓門控型鉀離子通道抗體，并且該抗體的存在可導致外周運動神經的興奮性增高。另有部分學者認為本病可能與染色體基因突變有關，或為腫瘤的遠隔效應［5］。

Isaacs綜合征發病年齡多在15～60歲，主要臨床癥狀發生在40歲前［6］，某些病例可以通過血漿置換改善癥狀，這也表明他們的血清中含有抗鉀離子通道抗體［7］，這類抗體阻止鉀離子通道對神經細胞的影響。Isaacs綜合征的臨床表現多樣，由于肌肉興奮性增高，患者出現自發性持續性肌肉顫搐，痛性肌痙攣和肌肉僵硬，常伴出汗增多。易疲勞，運動不耐受和其他相關癥狀，嚴重時可因肌肉持續收縮造成姿勢異常，手腕屈曲，手指內收強直，雙足跖屈畸形，雙下肢僵直，行走困難。如病情發展至軀干和咽喉部肌肉，可引起彎腰異常姿勢和口齒不清。肌肉持續性收縮不因入睡而消失。在疾病后期可見肌肥大或肌萎縮。Isaacs綜合征的發作頻率和嚴重程度可能有些波動?？捎赏蝗浑S意或被動肌肉收縮而激發肌強直，稍活動后減輕，用力時病情加重，寒冷時也可使病情加重，溫暖狀態可使之減輕。且至少有三分之一的患者有感覺異常。

Isaacs綜合征有特征的肌電圖表現，自發的持續快速的二聯、三聯或多聯的運動單位放電活動，頻率可高達30Hz～300 Hz，纖顫和束顫電位也常出現［8］。Isaacs綜合征的診斷主要依靠臨床表現和肌電圖，本院報道5例病例以肉跳明顯，以雙下肢為主，不伴肌肉僵硬，肌電圖可見神經源性受損;給予卡馬西平后癥狀明顯好轉，均支持Isaacs綜合征的診斷。但因為臨床病例較少見，經常需要數年才能正確診斷。Isaacs綜合征診斷需與肌強直癥和僵人綜合征鑒別。先天性肌強直、副肌強直和萎縮性肌強直等肌源性肌強直綜合征在肌電圖上有特征性肌強直改變，且萎縮性肌強直常見禿頭、白內障和睪丸萎縮，而Isaacs綜合征屬神經源性肌強直，兩者顯然不同［9］。

目前Isaacs綜合征尚不能完全治愈，但可應用藥物控制癥狀?？R西平或苯妥英鈉等抗驚厥藥物作為首選治療，可緩解肌肉痙攣、僵硬和疼痛。大部分病例用藥后癥狀可迅速緩解，部分病例能恢復正?；顒樱Ｋ幒笥殖霈F癥狀，再用亦有效。血漿置換對于那些獲得性的Isaacs綜合征患者可能有短期療效［10］。肉毒素注射也可提供短期療效，免疫抑制如激素應用也許可以提供長期療效?？岫?、地西泮和鈣通道阻滯劑等藥物對此病無效。對本病的長期預后尚不清楚，最主要的是針對病因進行處置。因近年來對本病機制的了解，使該病的治療預后較好，多數患者對治療反應良好，一些病例可自行緩解，如正規治療，多數病情不會進行性惡化。少部分Isaacs綜合征患者可引起中樞神經系統癥狀，即Morvan’綜合征，表現為睡眠障礙、意識模糊、記憶力減低、幻覺和錯覺。有的Isaacs綜合征也可與某些腫瘤相關，最常見的腫瘤，如肺癌、胸腺癌、Isaacs綜合征也是副腫瘤綜合征的表現之一。有些腫瘤出現晚于Isaccs綜合征，故應注意病情交代及隨訪。本組患者均完成全面檢查，未發現腫瘤證據，仍需定期隨訪。

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