原發灶不明的頸部淋巴結轉移鱗癌的診斷及治療

隆興波 任慶蘭

（重慶醫科大學第一附屬醫院腫瘤科，重慶 400016）

原發灶不明的頸部淋巴結轉移鱗癌的診斷及治療

隆興波 任慶蘭

（重慶醫科大學第一附屬醫院腫瘤科，重慶 400016）

以頸部淋巴結轉移為首發癥狀的鱗癌，其原發灶的檢出困難，治療方法存在爭議。現主要對原發灶不明的頸部淋巴結轉移鱗癌的近年來的診斷及治療作一綜述。

原發灶不明；頸部淋巴結轉移麟癌；診斷；治療

以頸部淋巴結轉移為首發癥狀的鱗癌患者中，經過各種臨床及輔助檢查，仍有2%～9%無法找到原發灶，約占轉移性癌4%[1，2]。對于原發灶不明的頸部淋巴結轉移麟癌5年生存率，國內外各報道差異較大（0%～67%不等），但總的來說，該類患者預后欠佳。由于發病率較低，目前缺乏隨機的，前瞻性的大規模的臨床研究，對于這類疾病的診斷及治療，尚未有統一意見。

1 定 義

原發灶不明的頸部轉移鱗癌（Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from unknown primary，CUP）定義：病理學證實為淋巴結轉移鱗癌；無惡性腫瘤病史或不明性質的腫物手術史；治療過程無頸部以外的轉移灶；經臨床及實驗室檢查等仍無法查到原發灶。

2 診斷方法

原發灶不明的頸部淋巴結轉移癌的診斷采取多種手段的綜合運用，研究表明，原發灶的發現對于我們提高患者的預后以及有助于使用最優化的治療方案[1，2-4]。其中，定性作用關鍵在于病理學檢測，對活檢標本的電子顯微鏡，組織化學，免疫組織學及激素受體等檢查，有助于我們縮小檢查范圍，尋找腫瘤來源及制定治療方案。

除傳統的CT，B超，MRI，隨機活檢，全上呼吸道及消化道內鏡檢查的應用，現代病理學等檢查外，隨科學技術的進步，還需要多種手段檢測原發灶[5-13]，分子生物學檢測，PET/CT顯像，窄帶光譜成像技術聯合內鏡放大技術等可提高對原發灶的檢出率，使CUP有逐漸下降的趨勢。先對近年來原發灶不明的頸部淋巴結轉移癌的新觀點及新方法綜述如下。

2.1 內鏡隨機檢查

隨機活檢是指對可疑病灶進行活檢，根據轉移特點以及臨床經驗，包括多點隨機盲檢查 如高度懷疑頭頸部來源腫瘤，即使黏膜沒有明顯異常，對可疑部位進行多點隨機盲檢，如鼻咽，扁桃體，舌根，梨狀窩等部位。有報道稱這種方法找到原發灶的概率為40%～55%，而常見部位為扁桃體腺（45%）和舌底（44%）[5]。

2.2 扁桃體切除術的應用

根據腫瘤轉移的機制，如懷疑扁桃體來源，易發生淋巴結轉移。由于機體免疫作用及扁桃體自身解剖特點，在隨機活檢仍為陰性的情況下主張行扁桃體切除活檢[5]。但對于行同側或者雙側扁桃體切除活檢術，存在不同觀點。

2.3 免疫組化

兩個胡人牽著馬走過來，用長矛把草堆捅倒，馬兒吃草，不時打著響鼻。農夫緊張死了，草堆離山芋窖子不過幾尺遠，窖口用樹枝遮著，再鋪上干草，要是馬兒來吃草，或胡人來這里扯一把草，他就藏不住了。突然，胡人不知什么原因跨上馬走了，農夫懸著的心放下一半。

檢測轉移病灶的免疫組化標記物，可以提示原發灶，縮小檢查范圍。Pereira等[6]在194例原發灶不明的頸部轉移性鱗癌患者中用transcription factor （TTF-1），napsin A，villin，CDX-2，K903，CK5/6，p63，p16，CK7，and CK20作為免疫組織化學標記物。使用組織微列，發現原發灶如下：35例肺，34例皮膚，14例子宮頸，4例陰道，16例外陰，8例 陰莖，9例 肛門，3例直腸，10例食管，4例膀胱尿道，還有57例來源頭頸部其他不同位置。雖然結論認為沒有特異性的免疫組化標記物提示確切原發灶，但某些位點單一的標記物仍能夠提示原發灶位置。

2.4 PET/CT

18氟- 脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG positron emission computed tomography，FDG PET） 是近年來的運用愈加廣泛，其原理是根據腫瘤細胞的高代謝和迅速增殖的特點，利用氟-脫氧葡萄糖（18 fluorine fluorideoxy glucose，F-FDG） 在正常組織與腫瘤組織的代謝率的不同，通過檢測其放射線而成像。PET聯合CT（Computed Tomography）比單純PET有更準確的檢出率。但對于PET/CT在CUP中的地位，尚無統一共識。有回顧性臨床分析報道稱PCT/CT對原發灶的檢出率為68%到73%不等[7，8]。Johansen等[8]在他們60例患者的回顧性研究表明PET/CT結果影響25%患者治療方式的選擇。在Rudmik[9]等在他們20例小規模樣本中，采用前瞻性，單盲的臨床研究，使原發灶的檢出率從25%提高到55%（5例VS 11例），統計學上及臨床上有顯著性差異（P=0.03 McNemar's test），其中1例PET/CT結果為假陰性。所以他們認為PET/CT在CUP患者原發灶的檢測中有很重要的地位。但有人卻認為PET/CT特異性不高，對提高生存率作用不明顯，反而導致費用增加。Cianchetti等[5]在他們最近的大規模的回顧性研究分析認為，PET或者PET/CT聯合全內鏡檢查（全上呼吸道及消化道內鏡檢查）與放射影像技術CT和MRI比較中，并未表現出明顯優勢。

2.5 窄帶光譜成像技術（NBI）聯合內鏡放大技術（ME）

窄光譜成像內鏡的原理：濾光片僅僅允許藍色和綠色的光線（中心波長分別為415 nm和540 nm），可提高內鏡成像對比度，清晰顯示黏膜表淺的微血管形態和微細表面結構。由于NBI是采用窄譜光源，故視野很暗。目前認為，只有將NBI和ME結合，才能顯示黏膜的表面形態結構和微血管形態，有助于發現異常黏膜病變。Takashi Masaki等[10]在11例常規診斷技術（全身CT，耳鼻喉影像內鏡，光學內鏡）未能檢測出原發灶的頸部淋巴結轉移性鱗癌病人中，NBI-ME技術在54.5%（6/11）患者中成功的找到了原發灶。NBI—ME技術能發現有黏膜表面不規則血管的原發灶，但在經過治療后，在黏膜表面正常的CUP患者中作用不大。NBI-ME仍可推薦作為CUP的檢測發現之一。

3 原發灶不明頸部淋巴結轉移癌的治療進展

由于該病發病率較低，對于CUP的治療，缺乏前瞻性的大規模的臨床研究，治療存在較大爭議。目前主要的治療措施有頸部淋巴結清掃術后放射治療，放化療，或者放療為基礎的綜合治療[11]。頸部淋巴結清掃術后加后續放療的治療模式為大多數專家接受[12]。

3.1 CUP的放射治療

放療治療對于CUP患者的腫瘤局部控制及保護生理功能方面有優越性。隨著診斷技術的快速發展，原發灶的檢出逐漸提高，使放射治療更加具有針對性，從而提高患者生存率及生活質量。但對于CUP放療治療中的放射范圍，放射劑量及適形調強放療（IMRT）的應用，國內外尚未取得統一意見。

3.1.1 放射治療的范圍

現在主要的放療范圍有單側頸部或全頸部等放療，雙頸部+可疑原發灶部位照射，單側頸部+可疑原發灶部位照射。Fakhrian[12,13]等在65例分期為N1-3，M0的CUP患者中，放射治療選擇范圍為雙側 頸 部 加 咽 旁 淋 巴 區 域 （Radiotherapy of bilateral neck nodes + the parapharyngeal region，COMP-RT）患者48例（74%），單側頸部（a unilateral radiotherapy of lymph nodes，UL-RT）患者17例（26%）。單側頸部放療后對側頸部復發為1例（1/17），雙側頸部放療出現局部放射野內復發為8例（8/48）。他們結論認為放療范圍的大小對患者5年總生存時間（Overall survival，OS）和無疾病進展（recurrent free survival，RFS）無顯著性差異，單側頸部放療的5年總生存時間和無疾病進展率為（44 ± 16）%，（58 ± 16）%，同時雙側頸部放療5年總生存時間和無疾病進展率（49 ± 8）%（P= 0.89），（62 ± 9）%，（P = 0.75）。但是放療的毒副反應中，急性毒副反應在單側頸部放療和雙側頸部放療的發生率分別為24%和52%（P= 0.042），2級黏膜炎為常見急性毒副反應。遲發性毒副反應常見為口腔干燥和甲狀腺功能減退。3～4級口腔干燥發生4例，均見于雙側頸部放療。甲狀腺功能減退發生4例，其中3例發生在雙側頸部放療。Ligey等[14]回顧性分析了95例CUP患者（N2C患者排除），他們報道總體5年生存率為24%，單側和雙側頸部放療的5年生存率分別為22%，23%（P = 0.944）。Weir等，Marcial-Vega等，Sinnathamby等在他們的回顧性分析中也得到了類似的結論。雖然有報道的結果不同意以上結論，如Beldì等[15]在他們113例CUP患者中，雙側頸部放療比單側頸部放療有更高的5年總生存時間，但他們也提到了由于予以患者根治性和姑息性放療的目地不一致，放療范圍存在差異。他們選擇單側頸部放療的患者一般情況較差，不可耐受大范圍及大劑量的放療。然而，國內外對于放射治療范圍（COMP-RT vs.UL-RT）仍未達成共識。對于可疑原發灶部位的照射范圍存在差異，Baker[16]等主張縮小照射野，主要是口咽部，在他們17例原發灶不明的頸部轉移癌，放療靶區未包括下咽及喉，他們認為主要口咽部是原發灶出現的最常見的部位。結果治療后均沒有出現咽部病灶。5年疾病相關生存率及總生存率為88%及82%。但國內及國外部分專家主張擴大照射野，將鼻咽，口咽，喉咽等可能的原發灶黏膜置于照射野中，以便降低復發率。如Hany Eldeeb等[17]在40例患者中，放射野范圍大體為：前界為鼻腔和扁桃腺支柱后1/3，后界置于棘突后緣，上界為蝶竇中段或者垂體凹底（包括鼻咽和顱底），下界雙肩下，有手術邊界向各個方向外放2cm。患者5年無疾病進展生存率為62.5%。但擴大照射野導致并發癥增加[11,15]，有時為了降低毒副反應而降低放射劑量，影響療效。

3.1.2 放射治療的劑量

目前認為對CUP的放射劑量＞50Gy比＜50Gy的局部控制率高，5年生存率也較好[18-20]。各類文獻中，常見的中位劑量為受累淋巴結部位腫瘤劑量70Gy，可疑原發部位劑量60Gy，預防照射劑量為50Gy（注意脊髓劑量不應超過36～40Gy）。

3.1.3 逆向調強放射治療(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)

IMRT是一種先進的高精度放射線療法，它利用計算機控制的X光加速器去向惡性腫瘤或腫瘤內的特定區域發射精確的輻射劑量。可根據腫瘤的3D形狀通過調節（或控制）輻射的強度使輻射劑量更加準確。IMRT也可對腫瘤內的區域通過聚焦施加更高的輻射劑量，而使周圍的正常組織接收最小的輻射劑量。IMRT在國內外均有不少專家運用于CUP患者中，并且取得了較為理想的效果。Frank[21]等在52例CUP患者中，采用了IMRT技術。根據輔助檢查結果，N1，N2a，N2b，N2c，N3，Nx患者數目分別為5例，11例，23例，6例，4例，3例。放療范圍包括雙側頸部及咽環，中位隨訪為3.7年，未出現原發灶和局部控制率為98%，94%，在局部未復發但出現遠處轉移的為3例，5年無病生存率和5年總生存率分別為88%，89%。最嚴重的毒副反應為3級吞咽困難和食管狹窄，一共2例。所以他們認為IMRT對于CUP患者而言，不失為一種很理想的選擇。Villeneuve等[22]在25例分期更晚的CUP患者中使用IMRT技術也等到了類似結論。III期，IVa，IVb分別為3例，18例，4例，放療范圍包括雙側頸部及可疑原發灶，中位放療劑量為70Gy。中位隨訪時間為38個月，3年總存活數，無疾病進展數和局部控制率均為100%。隨訪過程中，原發灶并未出現。9例患者在放療6月后出現2級及更嚴重的口腔干燥，共2例在隨訪24月時出現了2級及2級以上的唾液分泌毒副反應。

3.2 CUP的手術治療

在CUP患者中，手術治療也存在著較大爭議。手術治療主要為頸淋巴結廣泛清掃術和改良（或功能）清掃術。國內外各中心對于CUP患者大多采取綜合治療措施，其中手術治療占重要地位，能夠提高N2，N3患者存活率[22]。但有人并不認為手術聯合放療比單純放療給患者帶來更好的益處。Aslani等[23]在他們他們61例CUP患者中，20例患者采取了淋巴結清掃術（11例為廣泛清掃術，9例為改良清掃術），41例使用活檢術（9例針吸活檢，32例淋巴結活檢），然后予以放療。在整個患者中5年和8年總生存率為79%，67%，在活檢術和淋巴結清掃術患者中，8年總生存率（分別為64.8%和67.6%，P=0.64）和局部無復發存活率（分別為75%和74.5%，P=0.57）在統計學上無顯著性差異。他們認為對于CUP患者行精確放療，聯合或者不聯合頸淋巴結清掃術，都能取得較好的局部控制率及生存率。

3.3 CUP的化療治療

在CUP治療中，通常單純化療不推薦作為首選，標準的治療措施。更多情況下是手術，放療時作為聯合治療措施或者是患者一般情況較差，不能耐受手術，放療時才選擇單純化療。大多專家認為，單純化療給患者帶來的受益不明顯，可能只比支持治療高。對于CUP患者，通常選擇以順鉑為基礎的化療方案。雖然有報道[24-28]表明放療時予以化療（尤其是予以鉑類作為放療增敏劑量）比單純放療有更好的生存優勢。但Chen等[23]在60例CUP患者中予以放療，其中32例（53%）采用同步化療，余28例（47%）采用了單純放療。最后結果放療患者中，5年總生存時間，局部控制率，無進展生存率分別為90%，92%，83%，而同步放化療對應結果為89%，89%，79%（所有結果P＞0.05），并且同步放化療增加了3級急性及遲發性毒副反應（P＜0.001），所以亞組患者均未從同步放化療中獲益。雖然他們自己承認選擇偏倚不可能避免。還有其他報道[14，24-27]的結論都表明同步化療給CUP患者帶來益處有限。

4 預后因素

對于CUP的預后因素也有不同觀點，通常認為KPS評分（Karnofsky Index）[12，28-32]，頸部轉移淋巴結分期（I～III vs.IV～V）[14]，淋巴結外轉移[12]，手術切除情況（R0 vs. R1 or R2 切除術）[12]等在單變量的分析中，提示為影響OS，PFS的預后因素。目前取得較為統一的認為轉移灶的N分期[17，29，30]是最重要的預后因素。對于其他的評估預后因素，仍存在分歧。除以上預后因素，Tribius S[31-34]等提出新的觀點，在63例CUP患者中檢測出23例（37%） HPV DNA+/p16+超表達，其余40例（63%）HPVDNA/p16中有一個陰性或者全部陰性。整個樣本中患者吸煙占很大比例，值得注意的是吸煙患者的HPV+/p16+比HPV DNA/p16非全陽性的比例低 （分別為61%比90%，P=0.0067）。而總存活率在吸煙史小于10年和HPV+/p16+患者中更好。所以他們認為HPV DNA和吸煙情況可以作為CUP患者的預后因素。

5 小 結

原發灶不明的頸部淋巴結轉移鱗癌，目前其診斷及治療尚未達成較為一致的共識。除傳統檢查外，內鏡隨機檢查，PET/CT顯像，免疫組化，窄帶光譜成像技術聯合內鏡放大技術等的廣泛運用可提高對原發灶的檢出率。治療上主要以放療為主，輔以手術，化療，支持治療等綜合治療措施。由于缺乏前瞻性的臨床研究，對于放療的范圍，劑量，及IMRT能否廣泛運用等存在爭議。目前認為轉移灶的N分期是最主要的預后因素。

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Diagnosis and Treatment of Cervical Lymph Node Metastases of Squamous Cell Carcinoma from Unknown Primary

LONG Xing-bo, REN Qing-lan
(Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

Starting with metastasis to the cervical lymph nodes for symptoms of squamous cell carcinoma, its primary focal detection is difficult, treatment is controversial. The main primary focal to Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from unknown primary in recent years in the diagnosis and treatment of application were introduced in this paper.

Cervical lymph node metastases; Squamous cell carcinoma; Unknown primary;diagnosis; Treatment

R733.4

：A

：1671-8194（2013）05-0042-04