固體分散體技術提高難溶性藥物溶出度的研究新進展

張 聰 明 亮

（本溪市藥品檢驗所，遼寧 本溪 117000）

固體分散體技術提高難溶性藥物溶出度的研究新進展

張 聰 明 亮

（本溪市藥品檢驗所，遼寧 本溪 117000）

通過查閱有關文獻，對近年來固體分散體技術研究新進展進行總結，如熱熔擠出技術、共研磨技術、溶劑-噴霧（冷凍）干燥法、超臨界流體技術等。并對固體分散體技術增加難溶性藥物的溶出度機制進行探討。

固體分散體；難溶性藥物；溶出度

一般難溶性藥物，口服生物利用度較低，提高藥物的溶出度和溶出速率是改善其生物利用度的有效途徑[1]。將原料藥微粉化和制備固體分散體是提高難溶性藥物溶出度的有效方法，但是原料藥微粉化后，粉末易處于非穩定狀態，影響了制劑的穩定性。近年來越來越多的學者致力于固體分散體技術的研究，對制劑的處方工藝進行改進，可顯著提高難溶性藥物的溶出度。總結如下。

1 熱熔擠出技術

該技術類似于以熔融法制備固體分散體，但與之相比，由于操作過程中強烈的混合與剪切作用，使藥物更加均勻地分散在載體中，載體的存在抑制了已分散藥物的再聚結，從而更大程度地提高了藥物的溶出度。李慧曾以共聚維酮（S630）、丙烯酸樹脂Ⅳ號為親水性載體輔料，采用同向雙螺桿熱熔擠出技術制備聯苯雙酯固體分散體，使原料藥的溶出度由幾乎為零提高至60%以上[2]。楊睿等曾以水飛薊素為模型藥物，以泊洛沙姆-188為親水載體，采用熱熔擠出技術制備固體分散體，藥物在90min時溶出量為90.63%，而普通熔融法制備的固體分散體，藥物溶出量僅為71.06%[3]。熱熔擠出技術制備的固體分散體分散度更高，提高藥物溶出度更大。

2 共研磨技術

該技術是將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結合，形成固體分散體。目前采用較多的是使用球磨機研磨，文獻報道，將尼莫地平與微晶纖維素以1∶4比例置于球磨機中，以400轉/分，共研粉末中藥物10min的累積溶出百分率可達80%以上，較物理混合物累積溶出百分率30%有了較大的提高[4]。儲茂泉等將丹參酮與預膠化淀粉置于球磨機中共研磨，考察了不同比例、不同研磨時間對藥物溶出的影響，通過共研磨，可使丹參酮的溶出度由不到5%提高至70%，溶出度明顯提高[5]。另外，國內外亦有文獻報道濕法研磨技術，將微粉化藥物與親水載體溶液共研磨，既有效的減小了藥物粒徑，有利于提高其溶出度，又可解決微粉化藥物聚集不穩定問題。非諾貝特與10%PVP-k30水溶液置于籃式研磨機中共研磨，研磨后可有效地提高非諾貝特的溶出度，并有效地抑制了微粉化原料藥的聚集，制得制劑較為穩定。

3 溶劑-噴霧（冷凍）干燥法

該法系指將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。將柚皮素和PVP-k30分別按不同比例混合，加50%的乙醇溶液溶解，制成含柚皮素原料藥2%的50%乙醇溶液進行噴霧干燥。研究表明，柚皮素制成固體分散體后藥物以非結晶態無定形存在于載體中，并可能與載體尋在氫鍵作用，溶解度和溶出度均有明顯提高。且PVP-k30的比例越大柚皮素溶出度也越大[6]。國內學者運用噴霧干燥法，將鹽酸溴已新、伊曲康唑、非諾貝特、等數種藥物制成固體分散體，以提高其溶出度。

4 超臨界流體技術

超臨界流體技術作為一種新型的微粒制備方法，近年來得到迅速發展和廣泛應用，與傳統技術相比，它具有以下特點：①操作條件易于控制，制得微粒的粒徑大小、粒度分布以及粒子形態結構的重現性好; ②處理過程溫和，避免了微粒在常規制粒過程中產生相轉變、高表面能、靜電和化學降解等缺點; ③綠色環保，無污染，降低了藥物制劑的生產成本。劉輝等采用超臨界流體技術制備了布地奈德-聚氧乙烯固體分散體，使布地奈德的溶解度有了較大提高[7]。

以上四種方法是近年來迅速發展起來的制備固體分散體的方法，此外還有熔融法、溶劑法、溶劑熔融法等制備固體分散體的方法。將難溶性藥物應用適當的方法制成固體分散體，可以顯著的提高其溶出度，是因為：藥物制成固體分散體后，多以分子或無定形狀態分散于載體中，比表面積增大，親水載體材料可提高藥物的潤濕性，且能夠保證藥物高度分散于載體中，可阻止已分散的藥物再聚集粗化，從而提高藥物的溶出速率與溶出度。隨著近年來越來越多的難溶性藥物的發現，通過提高其溶出度來提高人體生物利用度的方法，已成為近年來難溶性藥物研究的重點。固體分散體的制備，可顯著提高難溶性藥物的溶出度，因此，固體分散體技術十分值得推廣應用。

[1]江波,印春華.提高 難 溶性藥物口服 生物利用度的 方 法[J].中國醫藥工業雜志,2002,33(7):48-52.

[2]李慧,唐星.熱 熔 擠出法制備聯 苯雙 酯固體分 散體的工藝[J].沈陽藥科大學學報,2008,25(7):515-518.

[3]楊睿,唐星,黃惠鋒.熱 熔 擠出技 術提 高水飛薊素 溶出度的 初步研究[J].中國新藥雜志,2005,14(11):1305-1308.

[4]游本剛,潘海敏,唐麗華,等.共研磨法改善尼群地平體外溶出度的研究[J].中國藥房,2010,21(21):1976-1978.

[5]儲茂泉,古宏晨,劉國杰.丹參酮-預膠化淀粉共研磨混合物的研究[J].中國現代應用藥學雜志,2001,18(5):359-362.

[6]廖正根,戴春蘭,王光發,等.柚皮素-PVPk-30固體分散體的制備及體外特性研究[J].中成藥,2011,33(1):50-54.

[7]劉輝 ,潘衛 三,周麗 莉,等.超臨界二 氧化 碳 制備 布地奈 德 -聚氧乙烯固體分散體及體外評價[J].藥學學報,2007,42(2):206-210.

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