纖維蛋白原與頸動脈粥樣硬化關系的最新研究進展

楊 波管昌益

（1 福建中醫藥大學研究生院，福建，福州 350000；2 福建中醫藥大學附屬廈門市中醫院，福建，廈門 361000）

纖維蛋白原與頸動脈粥樣硬化關系的最新研究進展

楊 波1管昌益2

（1 福建中醫藥大學研究生院，福建，福州 350000；2 福建中醫藥大學附屬廈門市中醫院，福建，廈門 361000）

頸動脈粥樣硬化是一種退行性病變，特點是血管壁中有富含脂質的斑塊形成，外觀呈黃色粥樣，所以稱頸動脈粥樣硬化。其損傷從血管內膜開始，出現脂質和復合糖類積聚、出血和血栓形成、纖維組織增生、鈣質沉著、血管中層和外膜也可受累。頸動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病。目前大多數學者認為炎癥可能刺激纖維蛋白原和纖維蛋白遷移至內膜，同時激活凝血系統。

頸動脈粥樣硬化；纖維蛋白原；發病機制；炎癥

目前認為頸動脈粥樣硬化的發病機制之一為炎癥學說，而纖維蛋白原作為炎癥標志物之一，在頸動脈粥樣硬化的發生與進展過程中起著關鍵作用。

1 纖維蛋白原參與頸動脈粥樣硬化的可能機制

目前有關頸動脈粥樣硬化的發病機制有許多的學說，各個假說都部分闡明了頸動脈粥樣硬化的一些發病環節，但頸動脈粥樣硬化是一個復雜的過程，目前主要存在以下幾種說法：①脂質浸潤學說。②反應損傷假說。③血栓形成和血小板聚集學說。④炎癥學說。⑤單克隆學說。⑥氧化學說。⑦同型半胱氨酸學學說。⑧精氨酸學說[1]。

動脈粥樣硬化是多種心血管、腦血管、周圍血管疾病的主要病理基礎，包括頸動脈粥樣硬化，冠狀動脈粥樣硬化，周圍動脈粥樣硬化，腦動脈粥樣硬化等。頸動脈粥樣硬化的發生離不開纖維蛋白原的參與[2]。張興華研究發現纖維蛋白原可刺激頸動脈中膜平滑肌細胞增生，促進其轉移。并促進中膜平滑肌細胞膠原合成，刺激中膜平滑肌細胞增生合成與分泌內皮素，增加中膜平滑肌細胞增生內膽固醇堆積，抑制中膜平滑肌細胞增生的NO合成酶和NO生成。其證明，中膜平滑肌細胞增生，膠原等細胞基質積聚，中膜平滑肌細胞內膽固醇堆積是頸動脈粥樣硬化發病過程中的重要環節，血管組織旁分泌自分泌功能紊亂，如ET升高和NO減少。且纖維蛋白原能影響纖維母細胞、平滑肌細胞的移行生長，促進頸動脈粥樣硬化的形成和發展[3]。由于炎癥刺激引起高纖維蛋白原血癥，高纖維蛋白原血癥使血液處于高凝狀態，在頸動脈粥樣硬化的晚期高纖維蛋白原血癥起重要作用。同時多數學者認為高纖維蛋白原血癥可能出現在頸動脈粥樣硬化的早期。許多學者研究推測認為在頸動脈粥樣硬化血管壁內纖維蛋白沉積和低密度脂蛋白的關系中，纖維蛋白的沉積是是促進或大大領先于低密度脂蛋白的聚集。在纖維蛋白參與凝血/止血過程的最后環節，公認的增加血液黏滯度和促進紅細胞聚集的決定性因素是在凝血酶等因子的作用下形成纖維蛋白原多聚體凝塊，從而引起血液流變學改變，激活凝血系統[4]。組織學上，纖維蛋白原能與血小板表面糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體相結合，促進血小板聚集；在血漿中纖維蛋白原可以形成網狀結構，從而升高血漿黏度。同時高纖維蛋白原血癥導致粥樣斑塊滲透性改變和斑塊帽變薄，從而進一步使斑塊破裂的危險性增大。凝血機制激活后，還能夠促進血塊收縮，原來分散存在的血小板脹大、聚集。當出現高纖維蛋白原血癥時，能使血塊反應強度加大，亦可使收縮幅度增大反應強度加大[5]。同時多項研究發現，當血漿中的纖維蛋白降解后成為不同物質，其中片段E早期刺激頸動脈平滑肌細胞移行和增殖，從而導致頸動脈粥樣硬化。另一項研究發現，血漿中的纖維蛋白原及其代謝產物本身對兔平滑肌細胞無促增殖作用，但當其轉化成纖維蛋白后，即促進平滑肌細胞增殖，并明顯呈劑量依賴性地增加內皮素合成與釋放，平滑肌細胞膠原合成、抑制平滑肌細胞NO合成，從而加劇細胞內膽固醇沉積[6]。Heinrich研究證實在正常動脈幾乎沒有纖維蛋白原，他還發現在進展斑快中疏松聯接組織內、血栓內和膽固醇結晶周圍存在纖維蛋白原/纖維蛋白I和纖維蛋白II[7]。另一項研究發現血漿纖維蛋白原水平在頸動脈有斑塊的患者中明顯高于無斑塊者，且隨頸動脈有斑塊者的比例增多纖維蛋白原水平明顯增高，其降解產物DD也明顯升高成[8]。

2 纖維蛋白原在頸動脈粥樣硬化形成后的作用

纖維蛋白原降解產物是內皮細胞、成纖維細胞、間皮細胞、平滑肌細胞和淋巴細胞等多種細胞的有絲分裂原。纖維蛋白肽可能提供組織損傷后早期凝血過程中的增殖刺激，因為其對體外成纖維細胞有促有絲分裂作用[9]。纖維蛋白原作為關鍵凝血因子在凝血反應中起重要作用，其裂解后成為纖維蛋白單體，再聚合成血栓，對血小板聚集、血管內皮細胞、凝血等都有較大影響。纖維蛋白通過細胞內蛋白激酶C途徑介導從而促平滑肌細胞增殖，因此其作用為Ca2+依賴性。Rauch[10]證實，纖維蛋白原通過結合細胞因子以及激活信號轉導通路等途徑從而刺激平滑肌細胞遷移。纖維蛋白同時沉積單核細胞外刺激膽固醇由血小板向單核-巨噬細胞遷移。頸動脈粥樣硬化的發展與這些機制都有關。另外，纖維蛋白原升高能夠激活凝血因子Ⅶ從而使血液凝固性增加、促進血小板聚集、激活組織纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1），這些可影響血管內皮細胞功能參與頸動脈硬化病變形成與進展[11]。在頸動脈病變早期，纖維蛋白原可進一步加強高膽固醇對血管的損害作用[12]。近年來，大量臨床和流行病學研究資料均證實血漿纖維蛋白原水平升高是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。纖維蛋白原通過與細胞間黏附分子結合而形成“分子橋梁”，同時研究也發現纖維蛋白原通過與血管內皮鈣黏蛋白結合參與頸動脈粥樣硬化炎癥反應[13]。纖維蛋白原還可通過與白細胞、巨噬細胞抗原復合物和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，參與形成血小板白細胞聚集，從而促進動脈粥樣硬化[14-15]。研究還發現纖維蛋白及其降解產物通過影響基質金屬蛋白酶、血管內皮纖溶活性和血管內皮生長因子表達參與了頸動脈粥樣硬化斑塊進程，這一效應可能是通過核轉錄因子途徑實現的，對這些蛋白表達以及途徑進行干預，有可能對動脈粥樣硬化的轉歸產生積極的影響[16-17]。

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