地中海貧血患兒干細胞移植后用藥教育

李桂梅

（廣西醫科大學第四附屬醫院，廣西 柳州 545005）

地中海貧血患兒干細胞移植后用藥教育

李桂梅

（廣西醫科大學第四附屬醫院，廣西 柳州 545005）

本文就地中海貧血患兒干細胞移植后所用藥物的作用，方法及注意事項進行分析和探討，使其提高藥物治療的效果。

地中海貧血；造血干細胞移植后；藥物

地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）是一種遺傳性溶血性貧血，是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成。異基因造血干細胞移植是目前治愈此病的惟一方法，隨著技術的越發成熟，地中海貧血進行干細胞移植的成功率越來越高，患者在住院期間、出院后需要使用多種藥物。藥師運用所掌握的藥學信息，通俗易懂地為患者和家屬講解用藥知識，包括藥物的作用、用藥方法、注意事項等，幫助患者提高藥物治療依從性，最大限度提高藥物治療效果，降低用藥差錯[1]。造血干細胞移植成功出院后使用藥物仍然是一個漫長的過程，需要長時間的使用藥物、定期進行各種檢查，進行造血干細胞移植的患者一般年齡較小，需要家長和患兒的共同配合才能使用藥達到最佳治療效果，所以對患者及其家屬的出院用藥教育就顯得非常必要。

1 免疫抑制劑

免疫抑制劑是預防和治療移植物抗宿主病（GVHD）最常用的藥物，根據移植方案和臨床需求來決定該類藥物的選擇、給藥方案、血藥濃度監測，并且要考慮患兒的年齡、伴隨的其他疾病、治療目的（預防或治療GVHD）。常用的藥物有環孢素、他克莫司、驍悉等。

1.1 環孢素

環孢素是含有11個氨基酸的環狀多肽，是一種強力的免疫抑制藥，能延長各種器官移植的存活期，抑制細胞介導的排斥反應。環孢素不抑制造血干細胞，不影響巨噬細胞的功能。與其它細胞抑制藥比較，應用環孢素的患者，其感染發生率較低。因此，環孢素是造血干細胞移植的首選抗排異藥物。

住院前期、中期，環孢素多數為注射用藥，用藥劑量隨著移植的進程以及監測的血藥濃度調整，到了后期以及出院后一般就改為口服給藥。靜脈用藥時一般輸注時間為1h，如果在輸注過程中出現肢端疼痛或燒灼感，輸注時間可以適當延長，而年幼的地中海貧血患兒有的不能耐受分次給藥或間斷給藥不能維持血藥谷濃度，可以將每日輸注的時間延長至22h以上。環孢素的口服給藥應該在每日固定時間給予，不需要考慮進餐時間，口服劑型有膠囊和口服液兩種，年幼的患兒一般服用口服液，可以隨橙汁或蘋果汁服用，如果患兒服用后嘔吐，則應當重復給藥一次，以免達不到所需要的血藥濃度。

環孢素常見的不良反應有高血壓，顫抖，多毛癥，高血脂癥等，一般癥狀較輕者不需特殊處理。而出現高血壓難以控制，嚴重顫抖，高血鉀，高血鎂，血肌酐增高，尿素氮增高等癥狀時則需要處理。叮囑家長要定期監測患兒血壓，血壓升高時要在醫師指導下使用降壓藥物，定期監測肝腎功能，適當限制患兒食物中脂肪的攝入量。

環孢素經肝臟和小腸黏膜細胞P450細胞色素氧化酶系統代謝，經腎臟排泄。提醒患兒及家長盡量避免使用含有柑橘酶的飲料（如葡萄柚汁），大環內酯類藥物：紅霉素，阿奇霉素，克拉霉素，三唑類抗真菌藥：伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑，環孢素與上述藥物或食物使用時血藥濃度可能會增高，增加不良反應。但是當環孢素和卡馬西平、苯妥英鈉、噻氯匹定、特比奈芬合用時，血藥濃度可能會降低而達不到治療效果。囑咐患兒和家長在另外服用藥物時一定要注意告知醫師和藥師，以便更換適合的藥物。要在醫師的指導下定期監測環孢素的血藥濃度[2]，醫師會根據結果調整用量，一般環孢素需要服用一年時間，藥師叮囑患兒及家長一定要按時按量服用，定期檢查。

1.2 他克莫司（普樂可復）

他克莫司用于其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應，是一種強效免疫抑制藥，抑制造成移植物排斥反應的細胞毒淋巴細胞的形成。他克莫司口服吸收不完全，個體差異大[3]，與含有中等脂肪含量的食物一起服用會顯著降低其生物利用度和口服吸收率，由肝臟經肝藥酶CYP3A4代謝，主要經膽道清除。他克莫司可以引起腎功能損害，內分泌系統、中樞神經系統、心血管系統、血液及淋巴系統、電解質及其他代謝性疾病、消化系統、呼吸系統、感覺系統等多方面的不良反應。對于必須使用他克莫司的患兒，我們要提醒患兒和家長要注意：要空腹，至少在餐前1h或餐后2～3h服用，以便達到最好的吸收效果。同時盡量不要飲用葡萄柚汁，與紅霉素、氟康唑、奧美拉唑（合用時血藥濃度升高）以及苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平、卡馬西平（合用時血藥濃度降低）使用時，一定要與醫師聯系，由醫師權衡利弊后再決定。他克莫司一般也要服用一年時間，囑咐患兒和家屬要在醫師指導下減量，定期監測血壓，定期到醫院檢查血糖、血常規、肝腎功能和他克莫司的血藥濃度，使用藥達到最好的效果。

1.3 嗎替麥考酚酯（驍悉）

驍悉是活性成分霉酚酸的前體，霉酚酸能夠抑制鳥嘌呤核苷的合成使不能形成DNA，抑制淋巴細胞產生抗體，還可以抑制白細胞進入炎癥和移植排斥反應的部位。驍悉一般和環孢素合用預防移植物抗宿主病，從移植后第一天（+1天）至+20天或至外周血白細胞正常[4]。只有很少的患兒出院時還需要服用驍悉，但是和其他免疫抑制劑一樣，驍悉的使用也有很多注意事項。首先一定要在醫師的指導下減量或停藥，其次要注意患兒身體各方面的反應，因為驍悉對身體各大系統均有影響，如有不適，及時與醫師聯系，第三，驍悉要空腹服用，盡量不要與含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸藥同時服用，這類藥物能使驍悉的吸收減少，如果必須要用，抗酸藥在餐后2h服用。

1.4 甲潑尼龍

甲潑尼龍是一種合成的中效糖皮質激素，用于地中海貧血干細胞移植中主要是它的免疫抑制作用，一般是有GVHD出現時使用[5]。甲潑尼龍主要的不良反應有體液和電解質紊亂、消化系統損害、繼發性糖尿病、神經系統異常、繼發感染的等。甲潑尼龍有明顯的晝夜節律性[6]，因此對于需要服用甲潑尼龍的患兒，要囑咐家長要注意觀察患兒身體反應，定期監測血糖，一天服用兩次時應分別于8點和15點服用，當減量到一天或隔天一次時在8點服用，這樣可以達到甲潑尼龍最好的治療效果和最低的不良反應，要在醫師的指導下減量和停藥，不能突然停藥，以免出現腎上腺皮質功能不足癥狀。另外甲潑尼龍影響骨的礦物質平衡而導致骨質疏松，醫師會根據需要給予補鈣，要提醒家長注意加強患兒食物中鈣的營養，監測患兒的身高體重。

2 抗感染藥物

接受干細胞移植的地中海貧血患兒在移植過程中由于接受大劑量預處理可能會造成黏膜損傷，中性粒細胞缺乏時免疫力低下，中心靜脈管的使用等因素使其極易發生感染，住院期間在醫護人員的監護下一般都會得到很好的治療和控制，而出院后的預防感染用藥還需要一段時間，主要有用于卡氏肺囊蟲病預防的復方磺胺甲ā唑（復方新諾明、百炎凈）和抗真菌感染的伊曲康唑或伏立康唑、氟康唑等。

2.1 復方磺胺甲噁唑

卡氏肺囊蟲病，又稱卡氏肺泡孢子蟲肺炎，是由卡氏肺孢子蟲引起的間質性漿細胞性肺炎，是條件性肺部感染性疾病，主要發生在免疫俘獲的患者。因為具備特殊和有效的預防用藥，該并發癥在移植后罕見。

復方磺胺甲噁唑是最有效的預防卡氏肺囊蟲病的藥物，一般服用時間為6個月。復方磺胺甲噁唑由磺胺甲噁唑和甲氧芐啶組成，二者有協同作用，使細菌的葉酸合成受到雙重阻斷，藥物經肝臟代謝，其乙酰化物經腎臟排泄，其最常見的不良反應有皮疹、血清谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）升高、胃腸道反應（惡心和嘔吐）等。該藥的是每周服用3天停4天，每天2次，一定要囑咐患兒和家長注意用藥時間，以免漏服或過量服用。復方磺胺甲噁唑給藥前要飲用足量水（240mL），空腹服用（餐前1小時或餐后2小時），服用期間叮囑患兒保持充足進水量以增加尿量，加速代謝物的排出，防止結晶尿的發生，如果服藥期間出現皮疹時要與醫師聯系，及時處理和盡早更換藥物。

2.2 伊曲康唑

伊曲康唑通過干擾細胞色素P450的活性，抑制真菌細胞膜主要成分麥角固醇的合成損傷真菌細胞膜并改變其通透性，致細胞內重要物質外漏而使真菌死亡。雖然伊曲康唑在兒童中使用的安全性尚缺乏系統評價，但由于其抗真菌譜廣，不僅對念珠菌有效，對曲霉菌也有效，使用療效好，不良反應也比較少[7]。伊曲康唑膠囊與食物同時服用時吸收量增加，而口服液空腹服用可達最高血藥濃度。一般給患兒服用的是伊曲康唑口服液，伊曲康唑一般移植后還需要服用3個月，交待用藥時要餐前1小時服用，在環孢素調整劑量時要注意醫師調整伊曲康唑的給藥劑量。

2.3 伏立康唑

伏立康唑與伊曲康唑同屬唑類抗真菌藥，它們的作用機理相似，而伏立康唑的抗真菌譜更廣，包括鐮孢霉和賽多孢菌，在造血干細胞移植中常用來預防真菌感染[8]。其口服吸收迅速而完全，通過肝臟細胞色素P450酶系代謝，代謝物由腎排出，僅有少數以原形經尿排出。常見的不良反應有肝功能異常、皮疹和視力障礙等。囑咐患兒在餐前或餐后1小時服用，提醒家長當與其同時服用的環孢素或他克莫司調整劑量時要注意觀察患兒的反應。

2.4 氟康唑

氟康唑對念珠菌、隱球菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌等均有抗菌作用，但曲霉屬多數耐藥。氟康唑口服吸收完全，分布于全身各組織器官，大多以原形經腎排泄。氟康唑也可使環孢素的血藥濃度升高，在停用后要監測環孢素的濃度，保證用藥安全。氟康唑常見的不良反應有：惡心、頭痛、皮疹、嘔吐、腹痛、腹瀉等，叮囑患兒家長要注意觀察，在飯前服用，以便更好地吸收。

3 其他藥物

3.1 熊去氧膽酸

熊去氧膽酸是水溶性膽汁酸，可以有效減少移植后常見的嚴重肝病，減少肝臟GVHD，預防肝靜脈閉塞癥（VOD），對預防急性GVHD及提高移植后存活率有良好作用，服用時間一般為自移植起3個月。熊去氧膽酸應在進食時服用，它吸收最有效的部位在回腸。熊去氧膽酸能增加環孢素在小腸的吸收和攝取，因此在停用熊去氧膽酸后一定要監測環孢素的血藥濃度，以調整合適的治療量。

3.2 磷酸鋁凝膠

磷酸鋁凝為凝膠狀活性磷酸鋁，在胃中能強有力地附著在黏膜表面上形成膜層，對胃有特殊的保護以及中和胃酸的作用，口服后幾乎不吸收。臨床上在使用對胃腸道有刺激的藥物時常用磷酸鋁凝膠來加以預防[9]，給患兒使用注要是預防甲潑尼龍可能會對胃黏膜造成損傷，它可以在餐后1h服用，一般停用甲潑尼龍后即可停用，服藥時家長要給患兒足量的水以免引起便秘。

3.3 苯磺酸氨氯地平

苯磺酸氨氯地平是用于使用環孢素或他克莫司引起的繼發性高血壓[10]，口服吸收緩慢近乎完全，食物不影響吸收，囑咐家長要在早上給患兒服用，在環孢素或他克莫司減量后血壓不高時即可停用。

地中海貧血患兒在接受干細胞移植后需要接受長時間的院外用藥，患兒年齡小，依從性差，有時缺乏必要的表達能力和溝通能力，要家長協助才能正確使用藥物。每種藥服用都有特定的要求，服用的藥物相互間有作用，藥師要進行藥學服務和用藥教育，耐心詳細地向患兒和家長說明每一種藥物的用法用量以及注意事項，要按醫師和藥師交待的方法服藥，囑咐家長密切注意患兒用藥后的各種反應，提醒他們要注意飲食和環境衛生清潔，定期復診，監測血糖及血壓，復查血象，肝腎功能，電解質，定期監測血藥濃度，一定要在醫師的指導下調整用藥，不能擅自更改或停藥，幫助患兒提高藥物治療的依從性，最大限度地提高治療效果。

[1]陳 志 東 ,陳 燕 ,謝 華 .臺 灣 的 患 者 用 藥 教 育 [J].中 國 藥 師 ,2011, 14(11):1666-1667.

[2]王羽,裴云萍,方蕓.造血干細胞移植中環孢素血藥濃度與其不良反應的相關性研究[J].藥學服務與研究,2008,8(1):21-23.

[3]李 澤 輝,王 政,韓明哲.他克 莫司在異基因造 血干細 胞移植中的應用[J].天津藥學,2000,12(4):19-20.

[4]劉 會 蘭 ,孫自敏 ,劉 欣 ,等.霉 酚 酸 酯 聯 合 環 孢 素 預 防 同 胞 供 體異基因造血干細胞移植后移植物抗宿主病[J].中華血液學雜志,2007,28(8):564-566.

[5]方建培,黃紹良,陳純,等.他克莫司、霉酚酸酯和甲潑尼龍聯合治療慢性移植物抗宿主病二例[J].中華血液學雜志,2001,22(8):410. [6]文海棠,陳淑婷,湯異玲.依據時辰藥理指導臨床合理用藥[J].藥事組織,2011,20(2):63-64.

[7]龔奕,高力,劉耀,等.伊曲康唑治療造 血干細胞移植患者真菌感 染的臨床觀察[J].國際檢驗醫學雜志,2011,32(11):1147-1148.

[8]郭智,何學鵬,劉曉東,等.伏立康唑在造血干細胞移植所致真菌感染二級預防中的作用[J/CD].中華試驗和臨床感染病雜志:電子版,2011,5(2):182-187.

[9]李彥彥,張鑫.磷酸鋁凝膠預防阿奇霉素胃腸道反應的臨床觀察[J].沈陽醫學院學報,2011,13(2):77-78.

[10]余煉 紅. 苯 磺 酸 氨 氯 地平治療 高血 壓臨床 觀 察[J].中國醫 藥導報,2011,8(6):49-50.

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：1671-8194（2013）05-0371-03