糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展*

梁曉

對(duì)于糖尿病患者來說，糖尿病周圍神經(jīng)病變（DNP）是其慢性并發(fā)癥中較為常見的一種，發(fā)病率約為50%～80%[1]，患者生活由此受到嚴(yán)重影響，因而對(duì)其病理和臨床治療方案進(jìn)行分析與探討意義重大。

1 發(fā)病機(jī)制與病因

機(jī)體糖代謝發(fā)生紊亂以及胰島素相對(duì)匱乏多與DNP的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性，但目前有關(guān)于DNP的病理機(jī)制與原因并未得以完全清晰，因而有關(guān)于此的論斷與觀點(diǎn)較多，主要如下。

1.1 缺血缺氧 通常來說，患者長期患有高血糖往往會(huì)造成血脂代謝紊亂，血管內(nèi)膜出現(xiàn)增生現(xiàn)象，毛細(xì)血管內(nèi)部基底膜隨之增厚，內(nèi)皮細(xì)胞以及血管發(fā)生腫脹，糖蛋白繼而沉積而導(dǎo)致管壁過于狹窄，伴有微循環(huán)障礙，造成神經(jīng)組織血氧缺乏[2]。據(jù)相關(guān)研究表明，糖尿病患者機(jī)體內(nèi)部微血管內(nèi)皮細(xì)胞中所含的醛糖還原酶活性增加也關(guān)聯(lián)于糖尿病患者微血管病變[3]。除此之外，神經(jīng)病變的其他介導(dǎo)因素還包括血管內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)素依賴性蛋白C抗血栓機(jī)制導(dǎo)致受損[4]，Mg2+/Ca2+ATP酶自身活性有所下降以及缺血狀態(tài)下谷氨酸羧肽酶Ⅱ活性增強(qiáng)等[5]。

1.2 肌醇減少與山梨醇的增多 在糖尿病狀態(tài)下，機(jī)體血糖指數(shù)增高，而在醛糖還原酶影響下葡萄糖轉(zhuǎn)化為果糖以及山梨醇的量由此增加，而神經(jīng)組織內(nèi)部并不含果糖激酶，因而神經(jīng)組織內(nèi)部出現(xiàn)果糖以及山梨醇的大量沉積，細(xì)胞滲透壓隨之增高，最終造成神經(jīng)節(jié)脫髓鞘以及軸索發(fā)生變性[6]。就現(xiàn)階段論點(diǎn)來看，一方面高血糖可利用競爭性抑制效果，而另一方面山梨醇在細(xì)胞內(nèi)含量過多還可利用不明機(jī)制對(duì)細(xì)胞外肌醇造成影響，控制其滲入細(xì)胞內(nèi)的量，由此減低細(xì)胞內(nèi)部磷脂肌醇的合成。而三磷酸肌醇（IP）以及二酯甘油（DG）經(jīng)轉(zhuǎn)換分解的生成量則相應(yīng)減少，從而對(duì)Na+-K+-ATP酶產(chǎn)生影響，減小了活性，減低了神經(jīng)傳導(dǎo)速度[7]。

1.3 非酶促組織蛋白糖基化 通常來說糖尿病患者機(jī)體血糖指數(shù)若長時(shí)間居高不下，蛋白質(zhì)則過多地與葡萄糖相結(jié)合，最終生成非酶糖基化終產(chǎn)物（EGP）。EGP含量過高則會(huì)增加機(jī)體攝取低密度脂蛋白糖化量，而此種物質(zhì)會(huì)對(duì)動(dòng)脈造成硬化效果。與此同時(shí)，蛋白糖化后還會(huì)導(dǎo)致自身氧化繼而生成自由基，最終對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能以及結(jié)構(gòu)造成不同程度損傷[8]。

1.4 雪旺細(xì)胞及軸突出現(xiàn)代謝異常 在影響神經(jīng)病變發(fā)病原因的諸多因素中，神經(jīng)元軸突以及雪旺細(xì)胞二者的相關(guān)聯(lián)系起了重要作用。雪旺細(xì)胞中所含有的白細(xì)胞介素所負(fù)責(zé)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)發(fā)生異常大多關(guān)聯(lián)于雪旺細(xì)胞個(gè)體之間存在的聯(lián)系障礙，而后者則有一定幾率造成糖尿病神經(jīng)病變。經(jīng)體外研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雪旺細(xì)胞中有一類脂蛋白脂酶的表達(dá)，而坐骨神經(jīng)內(nèi)部LPL活性減低則相關(guān)于其傳導(dǎo)速度的減緩。軸突內(nèi)部與雪旺細(xì)胞之間存在代謝異常，會(huì)對(duì)雪旺細(xì)胞髓鞘造成損害，并會(huì)導(dǎo)致軸索水腫變形甚至壞死[9-10]。

2 臨床表現(xiàn)與診斷

DNP在病情早期，患者常感覺肢體異常，坐骨神經(jīng)、尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓神經(jīng)、橈神經(jīng)、股外側(cè)皮神經(jīng)以及股神經(jīng)等任意周圍神經(jīng)均未常見受累部位，而下肢較為多見。隨著患者病情不斷進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)燒灼、麻木、發(fā)熱、灼痛、感覺遲緩，疼痛為鉆鑿、刺痛；病情進(jìn)展至晚期則會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累，患者肌張力也隨之下降，造成肌萎縮甚至癱瘓，其血管出現(xiàn)伸縮障礙，皮膚呈青紫蒼白色，患者多汗，且有脫毛癥狀。

此類患者的治療應(yīng)從病史的細(xì)致調(diào)查以及臨床查體和化驗(yàn)著手，其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）臨床表現(xiàn)為DNP者；（2）經(jīng)神經(jīng)電生理檢測出現(xiàn)異常改變者；（3）排除其他影響因素造成的肝腎嚴(yán)重?fù)p害以及周圍神經(jīng)病變者。

3 治療方案

迄今為止，在DNP治療過程中尚缺乏特異性病因方案，基本仍遵從飲食的嚴(yán)格控制、降糖藥物的合理化應(yīng)用以及實(shí)現(xiàn)血糖的良好控制以有效改善病情的基礎(chǔ)治療原則，同時(shí)在各種藥物的輔助下進(jìn)行對(duì)癥治療。

3.1 神經(jīng)營養(yǎng)藥物 在對(duì)患者高血糖予以嚴(yán)格控制的同時(shí)給予包括B1、B2、B6在內(nèi)的B族維生素以及煙酸和維生素C等。據(jù)張小琴等[11]研究報(bào)道稱給予DNP患者前列地爾以及彌可保等藥物治療方案可使患者肢體麻木癥狀得到顯著改善，疼痛也得以緩解，同時(shí)還可使血糖黏稠度得以降低。除此之外，人工合成所得的神經(jīng)生長因子臨床試驗(yàn)已進(jìn)展至第三階段，但實(shí)際應(yīng)用仍停留在觀察階段[12]。

3.2 使用血管擴(kuò)張劑，改善機(jī)體微循環(huán)

3.2.1 血管擴(kuò)張藥物 血管擴(kuò)張藥物的應(yīng)用可使血小板聚集效應(yīng)得到抑制，外周阻力得以降低，由此使機(jī)體微循環(huán)得到改善，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能的良好恢復(fù)。此類藥物主要包括丹參、川芎嗪、酚妥拉明以及前列腺素E1等[13-16]。

3.2.2 鈣離子阻滯劑 血管發(fā)生痙攣時(shí)可利用鈣離子阻滯劑得以良好緩解，備管阻力減低，由此使神經(jīng)血流量得以增加，使微循環(huán)灌注得到有效提高，并對(duì)血小板凝集產(chǎn)生抑制效果，機(jī)體血氧缺乏情況得以改善，促進(jìn)了神經(jīng)傳導(dǎo)效果。此類藥物主要包括丁咯地爾以及尼莫地平等[17-19]。

3.3 肌醇 高血糖會(huì)提高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)肌醇耗竭，及多元醇通路活性，在神經(jīng)病變的治療過程中，通過以動(dòng)物模型展開試驗(yàn)，證明具有顯著療效，但在人體應(yīng)用中仍需進(jìn)一步觀察和研究[20]。

3.4 醛糖還原酶抑制劑 在糖尿病患者體內(nèi)，神經(jīng)組織內(nèi)部的果糖以及山梨醇的積聚不斷增加，造成糖尿病性神經(jīng)病變，這也是DNP患者應(yīng)用醛糖還原酶抑制劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)。包括菲達(dá)瑞斯在內(nèi)的新一類醛糖還原酶抑制劑對(duì)神經(jīng)再生具有良好促進(jìn)效果，在電生理指示的改善以及疼痛緩解方面效果顯著，但具有較大的毒副反應(yīng)，因而在臨床應(yīng)用上一定要慎重[21]。

3.5 中醫(yī)治療 在中醫(yī)看來，氣虛而致血運(yùn)不足、氣陰兩虛、瘀血內(nèi)阻、陰虛失于濡潤、血行不暢是DNP患者的發(fā)病機(jī)制[22]。可在西醫(yī)治療的同時(shí)輔以中醫(yī)痿痹方：骨碎補(bǔ)、庶蟲、烏梢蛇、姜黃、淫羊藿、水蛭以及威靈仙各15 g，黃芪50 g；也可采用補(bǔ)陽湯劑：紅花、丹參、山藥、蒼術(shù)、天花粉、穿山甲、桃仁、地龍、赤芍以及玄參各12 g，桂枝、當(dāng)歸各15 g，葛根與黃芪各30 g。

[1]中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)防治指南[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9（22）：119-121.

[2]Yangihashi S.Pathology of diabetic neuropathy，a revew from the updated literature of last 10 year[J].Nippon Rinsho，2002，60（10）：204-208.

[3]Demiot C，Tartas M，F(xiàn)romy B，et al.Aldose reductase pathway inhibition improved vascular and C-fiber functions，allowing for pressure-induced vasodilation restoration during severe diabetic neuropathy[J].Diabetes，2006，55（5）：1478-1483.

[4]Wu C C，Wu C I.Low concentrations of resveratrol potentiate the[J].Planta Med，2007，73（5）：439-443.

[5]Sima A A F，Subimota K.Experimental diabetic neuropathy：an update[J].Diabetologia，1999，42（7）：773-788.

[6]Vincent A M，F(xiàn)eMman E L.New insights into the mechanisms of diabetic neuropathy[J].Rev Endocr Metab Disord，2004，5（3）：227-236.

[7]Vinik A.Diabetic neuropathy：pathogenesis and therapy[J].Am J Med，1999，107（2）：17-26.

[8]King R H M.The role of g1ucution in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy[J].Clim Pathol Mol Pathol，2001，54（6）：400-408.

[9]Han I S，Seo T B，Kim K H，et al.Cdc2-mediated schwann cell migration during peripheral nerve regeneration[J].J Cell Sci，2007，120（2）：246-255.

[10]Tan W，Rouen S，Barkus K M，et al.Nerve growth factor blocks the glucose-induced down-regulation of caveolin-1 expression in Schwann cells via p75 neurotrophin receptor signaling[J].J Biol Chem，2003，278（25）：23 151-23 162.

[11]張小琴，胡湘明，于珮.彌可保聯(lián)合前列地爾注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（3）：79-80.

[12]楊立勇.神經(jīng)生長因子在糖尿病神經(jīng)病變中的應(yīng)用[J].藥品評(píng)價(jià)，2012，9（19）：29-32.

[13]李華.丹參川芎嗪聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（2）：82-83.

[14]楊敬東.血管擴(kuò)張藥物治療36例糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2007，2（5）：294.

[15]Akahori H，Takamura T，Hayakawa T，et al.Prostaglandin E1in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy：clinical usefulness of Semmes-Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality[J].Diabetes Res Clin Pract，2004，64（3）：153-159.

[16]尹洪濤.糖尿病周圍神經(jīng)病變應(yīng)用不同藥物治療的效果觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（7）：154-155.

[17]張美彪，楊水冰，楊井金，等.丁咯地爾與丹參注射液對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變療效比較和安全性分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（17）：19-21.

[18]Shutov L，Kruglikov I，Gryshchenko O，et al.The effect of nimodipine on calcium homeostasis and pain sensitivity in diabetic rats[J].Cell Mol Neurobiol，2006，26（7-8）：1541-1555.

[19]陸建宏.尼莫地平治療糖尿病周圍神經(jīng)病變63例[J].中國藥業(yè)，2012，21（9）：53.

[20]Ziegler D.Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain[J].Diabetes Care，2008，31（2）：255-261.

[21]Hosseini A，Abdollahi M.Diabetic neuropathy and oxidative stress：therapeutic perspectives[J].Oxid Med Cell Longev，2013，10（168 039）：1-15.

[22]楊金祿，朱齊樑，常偉，等.糖尿病周圍神經(jīng)病變的中醫(yī)藥診治進(jìn)展[J].光明中醫(yī)，2013，28（4）：867-869.