含左氧氟沙星序貫療法根除幽門螺桿菌感染的研究進(jìn)展

陳全德* 魯素萍 魏書華

(安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院，安徽 銅陵 244000)

含左氧氟沙星序貫療法根除幽門螺桿菌感染的研究進(jìn)展

陳全德* 魯素萍 魏書華

(安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院，安徽 銅陵 244000)

幽門螺桿菌（HP）感染是胃炎，消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃癌的主要病因之一，根除HP具有重要的臨床意義。隨著抗生素耐藥株HP的不斷增加，HP根除率呈地區(qū)性日益下降，因此近幾年臨床探索出一種新的HP根除方案——含左氧氟沙星的10d序貫療法，此療法指前3d或5d的誘導(dǎo)期中應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）加一或二種抗生素、隨后7d或5d應(yīng)用PPI和兩種抗生素的三聯(lián)治療。目前不少臨床研究表明含左氧氟沙星的序貫療法能夠取得比傳統(tǒng)7d三聯(lián)方法更高的HP根除率。

左氧氟沙星；序貫療法；幽門螺桿菌

1 幽門螺桿菌耐藥狀況

我國是世界上幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染率較高的國家，對于消化性潰瘍、慢性活動性胃炎、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤，根除HP具有重大的臨床意義。因此，HP感染的治療一直是臨床醫(yī)務(wù)工作者最熱門的研究課題之一[1]。

應(yīng)用抗生素治療消化性潰瘍和慢性胃炎已成為對這類疾病的常規(guī)治療方法，隨著根除治療的普遍開展，HP耐藥率呈上升趨勢[2]。以致于原有的根除HP主要標(biāo)準(zhǔn)方案“PPI三聯(lián)一線療法”，其HP根除率越來越低（有地區(qū)性差異），國內(nèi)外的許多臨床研究結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法難以達(dá)到80%這一基本的根除標(biāo)準(zhǔn)，HP對治療方案中抗生素的較普遍耐藥是導(dǎo)致根除失敗的主要原因[3]。

國內(nèi)學(xué)者陳燁具體指出：克拉霉素的原發(fā)耐藥率為2%左右，北京地區(qū)HP對克拉霉素的耐藥率從1999年的10%上升到2005年的36%，到2009年，耐藥率為65.4%；江西地區(qū)，其耐藥率也從2005年的8.8%上升至2010年的22.3%。在新的歐洲馬斯特里赫特Ⅳ和佛羅倫薩共識（MasstrichtⅣ/Forence共識）中，認(rèn)為克拉霉素耐藥是導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除失敗的最主要原因[4]。

HP對硝基味唑類的耐藥在發(fā)展中國家非常普遍，如甲硝唑耐藥自90年代之前的20%發(fā)展到之后的50%～70%，國內(nèi)學(xué)者Gao W及Cheng H、Hu F等的研究[2]提示：以北京地區(qū)為例，HP對甲硝唑的耐藥率，由1999年的36%上升到2004年的76%，到2009年，其耐藥率為78.8%。而阿莫西林，左氧氟沙星則是masstrichtⅣ/Florence共識推薦的主要藥物，阿莫西林耐藥率較低，甚至部分檢測未見阿莫西林耐藥株，是根除治療的首選用藥，亦可作為失敗組再次根除的用藥[5]。

正如《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》（2012.井岡山）[6]指出的：流行病學(xué)調(diào)查表明，我國HP感染率總體上仍然很高，成人中感染率達(dá)40%～60%。推薦用于根除治療的6種抗菌藥物中，甲硝唑耐藥率達(dá)60%～70%，克拉霉素達(dá)20%～38%，左氧氟沙星達(dá)30%～38%，耐藥顯著影響根除率；阿莫西林，呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率仍很低（1%～5%）。原標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克林霉素+甲硝唑）的根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%，即使療程從7d延長至10d或14d，其根除率僅能提高5%。為提高HP根除率，近年來國際上推薦了一些根除方案，包括序貫方法（sequential therapy）具體推薦的方案包括PPI+左氧氟沙星+阿莫西林。

2 左氧氟沙星的抗HP研究

2.1 左氧氟沙星的替代及其作用

現(xiàn)在幾乎每個國家都有HP感染處理的共識意見，但同一方案在不同地區(qū)的治療效果很不一樣。因此根據(jù)當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r，可酌情選擇含有左氧氟沙星的7d療法或10d序貫療法，因為國內(nèi)外已有多項研究表明左氧氟沙星可安全、有效的初次和補救治療Hp感染[7-10]，在我國，HP對于喹諾酮類藥物的耐藥相關(guān)報道甚少，總體耐藥不明。左氧氟沙星是第三代喹諾酮類抗生素，是氧氟沙星的左旋體，體外抗菌活性2倍于后者，對革蘭陽性菌和陰性菌均有抗菌活性，通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。具有半衰期長，性質(zhì)穩(wěn)定，口服易吸收等特點[11]，駱成林的研究[12]指出：常規(guī)劑量的左氧氟沙星對HP菌株容易選擇出耐藥突變株，而阿莫西林能有效限制耐藥突變株的選擇富集擴(kuò)增。因此，左氧氟沙星與阿莫西林聯(lián)合可使突變選擇窗變窄，從而減少了HP繼發(fā)性耐藥的發(fā)生。

我們知道，左氧氟沙星對HP的抑菌濃度（MIC）范圍0.0625～8μg/ mL，MIC50 0.25μg/mL，與克拉霉素和阿莫西林的MIC50類似，而左氧氟沙星的耐藥性卻明顯低于克拉霉素。同時發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星在酸性環(huán)境下、其抗菌活性降低，故需聯(lián)用PPI制劑。

2.2 聯(lián)用左氧氟沙星及耐藥研究

國內(nèi)學(xué)者朱日進(jìn)等[13]的HP菌株體外耐藥實驗研究提示：從67例患者胃黏膜中分離培養(yǎng)出幽門螺桿菌株，4株對左氧氟沙星耐藥，耐藥率為5.92%，2株對莫西沙星耐藥，耐藥率為2.99%，其中2株為多重耐藥菌株，對左氧氟沙星及莫西沙星均耐藥。4株耐藥菌株中，有二株的QRDR發(fā)生新的點突變，其點突變的位點與國外研究結(jié)果不同。因此得出了“幽門螺桿菌對喹諾酮類藥物的體外耐藥率仍較低”的結(jié)論。

近幾年的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，含有左氧氟沙星的聯(lián)合療法（7d或10d序貫療法），與不含左氧氟沙星的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)一線療法（7d）比較，療效有所增加，不良反應(yīng)率明顯低于后者[14,15]，因而應(yīng)用于二線方案或補救治療中，有些地方當(dāng)作一線方案應(yīng)用[8]，國外有研究顯示，含左氧氟沙星一線根除HP時根除率高達(dá)90%以上[16]。

聯(lián)合用藥的目的是揚長避短，努力達(dá)到理想的療效。理想的治療方案應(yīng)包括：①HP根除率≥90%；②潰瘍愈合迅速，癥狀消失快；③患者依從性好；④不產(chǎn)生耐藥性；⑤療程短、治療簡便；⑥有成本-效益優(yōu)勢。臨床實際中，任何一個治療方案很難同時達(dá)到以上要求；目前尚無單一藥物或方案能使HP的根除率達(dá)到100%[17]。因此，近幾年掀起了序貫療法的熱潮。

3 序貫療法（sequential therapy）

3.1 序貫療法的產(chǎn)生

序貫療法源自于意大利De Francesco 醫(yī)師的實踐，他發(fā)現(xiàn)14d二聯(lián)藥物治療，和隨后的7d三聯(lián)藥物治療的HP根除率，顯著高于給藥順序相反的方案。基于這一研究成果，針對三聯(lián)療法在全球各地難以提供良好根除效果的情況下，尤期在克拉霉素耐藥＞20%的地區(qū)，摒棄含克拉霉素的三聯(lián)方案，啟用有別于傳統(tǒng)三聯(lián)療法的根除方案。目前，有較強(qiáng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的根除方案包括序貫療法，以及PPI+左氧氟沙星三聯(lián)療法[3]，在補救方案的選擇時，應(yīng)首選序貫療法[18]。現(xiàn)在，各地實施的序貫療法，所選藥物、劑量及療程并不統(tǒng)一，可能與各地耐藥狀況，與各臨床醫(yī)師經(jīng)驗的差異等因素有關(guān)。

3.2 序貫療法根除HP的可能機(jī)制

3.2.1 序貫用藥

序貫療法的前半療程，一般先用阿莫西林，有效大量殺滅HP，減少細(xì)菌的負(fù)荷量，增加對后半療程克拉霉素的敏感性。細(xì)菌能形成克拉霉素的流出道，將藥物快速轉(zhuǎn)運出細(xì)菌體外，阻止克拉霉素與核糖體的結(jié)合。而阿莫西林作用于HP的細(xì)胞壁，有效阻止克拉霉素流出道的形成[8,19]。

3.2.2 左氧氟沙星

該藥替代克拉霉素、甲硝唑，避免了耐藥；通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成與復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

3.2.3 適當(dāng)延長了療程

使HP根除徹底，抗生素的交替聯(lián)用，有強(qiáng)強(qiáng)組合的效應(yīng)，減少了HP耐藥機(jī)會。

4 展 望

第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告（2007，廬山）[20]，其根除方案未將序貫療法列入，只提到近年文獻(xiàn)報道序貫療法對患者有較高療效（90%以上）。而近幾年針對序貫療法的臨床論文時見發(fā)表，但具體臨床實施，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲衅诖懈嗟某霈F(xiàn)，現(xiàn)有資料提示多為小樣本的臨床觀察，我們期待有多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對照的臨床實驗出現(xiàn)[21]。不論是科研 或一般論文，均應(yīng)有原始資料作為基本前提。

綜上所述，現(xiàn)在抗生素耐藥漸趨加重是不爭的事實，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法不再是HP根除治療的首選，為了獲得理想的根除率，序貫療法是可行性的。目前，含有左氧氟沙星的根除HP感染的序貫療法，對克拉霉素、甲硝唑耐藥地區(qū)近期療效肯定。如果能個體化給藥，而不單純是為了搞科研上項目，就不顧患者的個體差異，那么患者將會獲益更多。雖然序貫療法近期療效較好，但遠(yuǎn)期療效，新的耐藥情況的檢測研究，還有待于廣大醫(yī)藥工作者的不斷探索和進(jìn)一步評估[22]。

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