脊髓損傷后皮質脊髓束的相關研究進展①

張華，白金柱

脊髓損傷后皮質脊髓束的相關研究進展①

張華，白金柱

脊髓損傷導致損傷平面以下運動功能障礙，這是由于大腦向脊髓傳遞運動指令的下行性傳導束中斷所致。其中主要的傳導束是支配肢體運動功能的皮質脊髓束。脊髓損傷后皮質脊髓束的再生修復或功能重塑是促進肢體運動功能恢復的解剖病理基礎，本文論述了皮質脊髓束的解剖相關知識以及脊髓損傷后既往促進皮質脊髓束軸突再生修復的經典方法和國內外最新研究進展，以期對臨床有一定的指導作用。

脊髓損傷；皮質脊髓束；軸突；再生；綜述

脊髓損傷是一個災難性病損。美國創傷性脊髓損傷年發病率是50/100萬，每年大約新增1萬例脊髓損傷患者[1]。脊髓損傷后皮質脊髓束的修復一直是神經科學研究的熱點，以期通過皮質脊髓束修復或功能重塑促進肢體運動功能恢復。雖然實驗研究已取得很大進步，但尚無臨床應用成功的報道。

1 皮質脊髓束的特點

皮質脊髓束為錐體系的一部分，是哺乳動物脊髓內的主要下行運動性傳導束，主要起自大腦皮質4區上2/3，是大腦皮質至脊髓前角運動神經元的運動傳導束(軸突)。皮質脊髓束的纖維約75%~90%經錐體交叉進入皮質脊髓側束，也有少數纖維下行至同側而不交叉形成皮質脊髓前束；先位于脊髓小腦后束的內側，至腰骶部因脊髓小腦束尚未出現，乃接近表面。皮質脊髓束的主要功能是通過脊髓中間神經元(Rexed灰質板層的第Ⅳ層)再到前角運動細胞(控制軀干和肢體近端大肌肉)，或直接終止于脊髓前角運動細胞(控制手足肢端小肌肉的精細運動)，支配骨骼肌的隨意運動。脊髓損傷后皮質脊髓束受到破壞，損傷平面以下仍存活的脊髓神經細胞失去大腦的神經支配，不能進行隨意性的功能活動。脊髓損傷后隨意運動功能的恢復，很大程度上取決于皮質脊髓束的軸索再生，及其與脊髓前角運動神經元直接或間接的功能性重建[2]。

2 脊髓損傷后皮質脊髓束的變化

Hill等通過大鼠實驗發現脊髓損傷后形成慢性脊髓壞死空洞，伴隨著軸突變性及出芽[3]。他們通過實驗發現，皮質脊髓束在脊髓損傷后發生了大量的末梢壞死，壞死球可在傷后1 d至8個月都存在。皮質脊髓束出芽發生在傷后3周~3個月之間，皮質脊髓束軸突生長到損傷部位要經歷更長的過程。Fouad等發現胸部脊髓損傷后，頸部皮質脊髓束纖維發芽并伴隨著運動反應區的轉換[4]。Guleria通過對人體的彌散成像發現，頸部脊髓損傷患者頭顱內的皮質脊髓束發生逆行性Wallerian變性[5]。隨后，Wang等發現在脊髓損傷后皮質脊髓束發生Wallerian變性的基礎上，損傷部位膠質細胞大量表達并伴隨著軸突的變性[6]。Nishimura等通過獼猴實驗發現，脊髓損傷后大腦皮層的不同部位在損傷不同時期和階段產生相關的變化[7]。Jaerve等在實驗中發現，脊髓損傷后老齡化對軸突出芽及再生存在微分效應[8]。Shen等采用微電極測定出大鼠脊髓損傷后皮質脊髓束的微循環變化[9]。Benowitz等證實炎癥在脊髓損傷后神經修復中的重要作用，炎癥反應正面影響的特定類型細胞和分子可以促進軸突再生和發芽[10]。Freund等通過實驗證實，頸部損傷后大腦皮質區發生變化與重組，并且損傷局部軸突的完整性可以預測這種變化與重組[11]。其后，Darlot等通過大鼠實驗發現，頸部脊髓損傷后，通過軸突出芽和延髓腹外側的通路重布可以促進呼吸功能恢復，使呼吸系統有廣泛的可塑性[12]。Oudega等通過研究動物脊髓損傷模型，解剖學證據顯示，皮質脊髓束向損傷局部頭側和尾側發芽并且它們匯合到脊髓軸突環路里[13]。電生理數據提示，從主要的運動皮層經由腦干神經元和脊髓中間神經元，到前肢運動神經元之間存在間接聯系，或者從緩慢的未受傷害的皮質脊髓束的軸突具有直接聯系，可能有助于皮質脊髓束損傷后的運動控制。Tan等通過對大鼠選擇性的皮質脊髓束損傷相關數據第一次證明損傷后遠離損傷區域的適應不良的傳入纖維具有可塑性，即脊髓初級傳入神經纖維的發芽[14]。

3 脊髓損傷對大腦運動皮質神經元及脊髓神經元的影響

脊髓損傷包括原發性和繼發性損傷。原發性損傷是外力引起的不可逆性神經損傷，包括受傷節段灰質中的細胞(神經元和膠質細胞)、白質中的傳導束和微循環的損傷。灰質中神經元死亡后再生困難，引起受傷節段的功能喪失；白質中傳導束的損傷常引起受傷節段以下永久性的肢體功能障礙。繼發損傷經過炎癥、神經毒性損害等一系列反應，最終導致神經細胞壞死和細胞凋亡。脊髓損傷繼發變化主要包括血管痙攣、血栓形成、微循環障礙、水腫、自由基形成、興奮性氨基酸生成、Ca2+內流超載等，這些因素的綜合作用導致細胞的死亡。實驗研究證實在脊髓損傷早期，損傷中心區域神經元和膠質細胞大量死亡，神經元主要是以壞死為特征的改變。而典型的凋亡細胞主要為分布在損傷區域以外白質內的膠質細胞。另外發現有部分細胞形態并不表現典型的壞死和凋亡特征，而呈現多種異常病理改變。脊髓組織中的神經元多數是上下行傳導束換元的中間神經元，支配鄰近1~2個脊髓節段的運動、感覺和自主神經元。光鏡下脊髓損傷后大量神經元形態崩解、消失，核溶解或碎裂，部分神經元尼氏體溶解。膠質細胞腫脹壞死。白質表現為片狀脫髓鞘區，結構紊亂，形成空洞。術后24 h，病灶范圍擴大，灰質內部分神經元呈空泡樣改變，核固縮。術后48 h，損傷區內可見染色較深的塊狀或半月狀凋亡小體形成。白質髓鞘松散、軸索腫脹進一步加劇。脊髓損傷后1周，損傷中心神經元壞死后形成大小不等的空洞和囊腔，白質內可見有膠質細胞增生。3周后，病灶范圍基本穩定，白質中髓鞘腫脹后形成囊腔，膠質細胞增生明顯。

Fang等通過大鼠實驗發現脊髓損傷后在大鼠的前角細胞神經元明顯減少，總的神經元數目在傷后7 d減少到假手術組的48%，傷后42 d減少到假手術組的28%[15]。Growe等發現脊髓損傷6 h后出現神經元凋亡，傷后8 d和3周凋亡細胞主要分布在損傷部位兩端脊髓傳導束內，并提示凋亡可能同時伴有脊髓傳導束的Wallerian變性[16]。

Lee等研究T9水平大鼠脊髓損傷模型，發現SCI可能導致大腦皮質神經元的死亡[17]。Wannier等在C7~8交界處切斷恒河猴單側后側索，然后研究大腦運動皮質后肢代表區的神經元，結果顯示絕大部分軸索切斷的皮質脊髓束神經元沒有變性，但是這些神經元卻比對側大腦皮質相應的神經元有所縮小[18]。劉亞東等通過成年大鼠實驗研究發現，脊髓損傷后大鼠大腦運動皮質神經元凋亡指數增加，提示脊髓損傷對大腦運動皮質神經元結構和功能存在影響，脊髓損傷可以通過細胞凋亡的模式引起皮質運動神經元死亡[19]。脊髓損傷后皮質脊髓束所支配的運動功能不能完全得到恢復，對這種現象的解釋之一是軸突中受到損傷的相應皮質脊髓束神經元可能發生了變化[20]。Tysseling等研究發現，脊髓損傷后皮質脊髓束背側的基質衍生因子-1(SDF-1)促進趨化因子受體-4細胞遷移[21]。Roy等通過研究不全脊髓損傷后短暫皮質內抑制發現，相對于控制組，隨機組皮質內短暫抑制發生率下降[22]。Nishimura等通過實驗研究發現，猴子脊髓損傷后皮質和皮質下發生了代償性變化，這些變化伴隨著相關可塑基因的表達，并且這些神經回路的動態特性是時間依賴性的[23]。

脊髓損傷導致損傷平面以下的運動功能障礙，是由于大腦向脊髓傳遞運動指令下行性傳導束中斷所致，而皮質脊髓束是支配肢體運動功能的主要傳導束。皮質脊髓束的軸突再生對脊髓損傷后隨意運動功能的恢復具有重要作用。因此，脊髓損傷治療應主要促進皮質脊髓束神經元軸突的再生，是脊髓損傷功能恢復的最重要因素之一。

4 皮質脊髓束損傷機制

Hill等觀察到脊髓損傷早期大量的紅細胞及巨噬細胞出現在損傷的局部，參與到脊髓空洞壞死變化過程中[3]。McPhail等通過實驗證實，脊髓損傷后巨噬細胞介導的髓鞘變性以及隨后暴露出來的抑制損傷軸突再生的分子導致軸突的末梢壞死，通過對無髓鞘大鼠及有髓鞘大鼠的實驗研究發現，無髓鞘大鼠軸突的末梢壞死消失是與巨噬細胞對脊髓損傷頭部邊緣的背側柱反應減少相關聯的，對有髓鞘的大鼠全身注射米諾環素，脊髓背側柱損傷后巨噬細胞的反應及軸突末梢壞死都減少了，在無髓鞘大鼠增加活化的巨噬細胞軸突的末梢壞死沒有明顯的變化，米諾環素有髓鞘處理組與無米諾環素的有髓鞘組相比施萬細胞減少，而在無髓鞘組施萬細胞幾乎檢測不到，提示像末梢壞死一樣，施萬細胞出現依賴于巨噬細胞介導的髓鞘變性，這說明活化的巨噬細胞以及髓鞘的變性對于軸突末梢壞死的作用[24]。

5 皮質脊髓束的修復

脊髓損傷后的皮質脊髓束軸突再生與功能重建仍是世界性的醫學難題。中樞神經細胞的軸突損傷后，在自然條件下再生困難，原因是：①中樞神經的環境對軸突再生來說是抑制性的；②中樞神經細胞的內在再生能力低下。

近年來，促進軸突再生多是通過以下幾種方式：①增加有利于軸突再生的細胞，包括施萬細胞、嗅鞘細胞、胚胎神經細胞和神經干細胞等；②提高中樞神經細胞的軸突再生能力，主要是應用外源性神經營養因子和神經生長因子；③利用抗體進行中和反應，包括產生于髓鞘的抑制因子和產生于膠質瘢痕的抑制因子；④促進未損傷軸突的功能恢復。同時改變多方面的因素，比僅改變一種因素更為有效。

5.1 細胞移植與軸突再生

近年來，細胞移植成為修復脊髓損傷研究的熱點之一。施萬細胞是周圍神經系統神經元軸突的髓鞘細胞，可產生分泌多種促進軸突再生的細胞因子和胞外基質，還可表達多種細胞黏附分子，促進軸突延長。

嗅鞘細胞是一種膠質細胞，包圍由嗅上皮至嗅球處延伸分布嗅覺感受器神經元的軸突，可分泌多種營養因子，是一種改變軸突再生的抑制性微環境的有效手段。以往研究認為，移植在脊髓損傷處的嗅鞘細胞具有長距離遷移特性并有可能引導和支持神經元軸突的生長和再生，包括皮質脊髓束軸突的再生[25]。近年實驗研究發現，嗅鞘細胞在植入大鼠損傷脊髓后沒有獨特的遷移特性，與骨髓基質細胞或成纖維細胞相比沒有明顯促進軸突生長的作用，也沒有支持皮質脊髓束軸突在脊髓損傷處形成橋接的作用。

胚胎神經細胞有較長的存活時間和較強的再生能力。有研究發現神經干細胞移植治療可促進皮質脊髓束的再生并重新建立部分神經纖維聯系，隨后通過大鼠實驗證實，神經干細胞條件化培養基可以促進脊髓損傷大鼠皮質脊髓束的再生以及皮質脊髓束和神經元之間的解剖學重建；神經干細胞治療脊髓損傷可能通過支持治療而非替代治療[26]。

5.2 應用神經營養因子

神經營養因子(neurotrophic factors,NTFs)是神經細胞發育和存活必需的大分子蛋白質，神經營養因子和神經生長因子能提高神經細胞軸突的內在再生能力，更好地為其創造有利環境。Zhou等證明大鼠脊髓運動神經元的神經營養因子-3(NT-3)的過度表達可以導致皮質脊髓束軸突的出芽[27]。而腦源性神經營養因子(BDNF)、神經膠質細胞源性的神經營養因子(GDNF)同NT-3的共同應用可更加顯著地促進損傷處脊髓軸突的出芽。近來發現，神經營養因子的作用最終是通過軸突的腺苷酸信號系統實現的，阻斷三磷酸鳥苷(GTP)酶Rho，或提高環磷酸腺苷水平，均能促進軸突再生[28]。

5.3 應用抗各種抑制因子的抗體

脊髓損傷后，周圍環境釋放的抑制因子阻礙脊髓的修復，有效的辦法是應用各因子的抗體對抗其阻礙作用從而有助于脊髓修復。最早發現的抑制性因子是Nogo-A，隨后其單克隆抗體IN-1被分離出來。Raineteau等將皮質脊髓束在錐體交叉處切斷，然后應用IN-1抗體消除Nogo-A的作用，結果觀察到到受損的皮質脊髓束軸突的出芽現象[29]。抑制再生和可塑性最顯著的因子就是Nogo-A和髓鞘相關糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)，目前為止還沒有阻斷MAG的抗體，但MAG已被克隆出。近年的實驗發現，IN-1及聯合應用NT-3后可以促進脊髓損傷后軸突的再生，促進運動功能的恢復。Yoshimura等研究發現，脊髓損傷小鼠的原癌基因c-Jun的N末端激酶導致小鼠脊髓損傷后軸索變性并限制其運動恢復[30]。Shim等研究發現叢狀蛋白A2通過調停少突膠質細胞衍生物生長抑制限制了從中斷的皮質脊髓束功能恢復的可能[31]。You等研究發現，被動免疫接種粘蛋白-α多克隆抗體促進大鼠脊髓損傷后軸突再生和功能恢復[32]。

6 促進未損傷皮質脊髓束的功能恢復

脊髓損傷后，其脊髓結構并未發生解剖學的中斷，仍有軸突通過損傷區。如果可以通過這些未中斷的軸突(尤其是皮質脊髓束)來提高功能恢復，遠較通過重新再生的軸突容易。然而，到目前為止這方面的研究很少。目前有兩種途徑可以提高仍健存軸突的功能：①促進脫髓鞘的軸突重新形成髓鞘而具有傳導功能；②促進突觸聯系的重塑。

皮質脊髓束的修復，除了以上這些經典的方法之外，近些年大量的研究也發現更多促進皮質脊髓束軸突修復及功能恢復的方法。McKay等觀察到通過對顱腦皮層的電刺激或者磁刺激對脊髓損傷后皮質脊髓束的功能有評估作用[33]。Ferguson等通過實驗證實，慢性損傷的運動皮質神經元仍然保持著再生的能力，并且自體的、外周神經移植可以促進其軸突再生[34]。Stirling等在他們的實驗中使用米諾環素，從而證實其可以減少延遲的少突膠質細胞的死亡，減弱軸突的末梢壞死并促進功能的恢復[35]。隨后，Thomas等通過對不全性脊髓損傷患者采用跑步機訓練發現皮質脊髓束功能較前提高[36]。白金柱等應用經顱磁刺激同步踏車訓練可在一定程度上促進不完全胸腰段脊髓損傷患者的運動功能恢復，并分析可能與皮質脊髓束功能重塑相關[37]。Feng等通過大鼠實驗證實自體的、受傷以前的腓腸神經移植可促進皮質脊髓束的再生和功能恢復[38]。Busch等通過大鼠實驗發現，脊髓損傷后應用成熟全能祖(干)細胞阻止巨噬細胞介導的軸突末梢壞死，并促進了軸突的再生[39]。Yang等通過實驗研究發現白細胞介素-6通過重新激活神經元固有的內在生長程序和增加突觸的形成，促進皮質脊髓束損傷后的再生和功能恢復[40]。Blackmore等研究發現為轉錄激活而設計的類Krüppel因子7促進成人皮質脊髓束的軸突再生[41]。隨后，Hill等實驗研究提出分離變性前周圍神經移植對脊髓損傷的修復：與施萬細胞移植相比一個全面的評估重建和功能恢復[42]。Ishii等發現Th1-限制的淋巴細胞的繼承性轉移可促進脊髓損傷后軸突重塑和功能恢復[43]。其后，Starkey等研究發現硫酸軟骨素酶可促進完整的皮質脊髓束的代償發芽和成年小鼠單側錐體束切斷術后前肢功能的恢復[44]。Floriddia等實驗研究證實，P53可通過調控神經元的內部和外部的環境應答而影響脊髓損傷后運動功能的恢復[45]。

7 前景展望

有關皮質脊髓束再生修復的問題已進行了較多的研究，也取得一些令人鼓舞的結果，許多實驗模型均獲得明顯的軸突再生和功能恢復。但軸突再生的數量并不多，距離也不長。盡管如此，脊髓的修復仍然存在著巨大的潛能。有研究認為，損傷的脊髓若能保留10%的軸突，則可重建部分神經回路，使損傷的脊髓功能得到恢復[46]。雖然目前可能獲得的皮質脊髓束再生軸突數量還很少，但這很少的軸突有可能會帶來巨大的功能恢復。

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Corticospinal Tract after Spinal Cord Injury(review)

ZHANG Hua,BAI Jin-zhu.Department of Spine and Spine Cord Surgery,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing 100068,China

Spinal cord injury causes motor dysfunction below the level of damage plane,that due to the interruption of descending tracts passing movement instruction from the brain to the spinal cord.The main tract is the corticospinal tract which dominate the extremity motor function.The regeneration of the corticospinal tract or functional remodeling after spinal cord injury is anatomical pathology basis of promoting recovery of extremity motor function.This article discussed the anatomical knowledge of the corticospinal tract and previous classic methods of promoting corticospinal tract axon regeneration and repair and the latest research progress,in order to help the clinical treatment.

spinal cord injury;corticospinal tract;axons;regeneration;review

[本文著錄格式]張華，白金柱.脊髓損傷后皮質脊髓束的相關研究進展[J].中國康復理論與實踐,2013,19(4):349-353.

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.04.008

1.國家自然科學基金青年基金(No.30801222)；2.北京市科技新星計劃(No.2007B070)。

1.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院脊柱脊髓外科，北京市100068。作者簡介：張華(1988-)，女，安徽亳州市人，碩士研究生，主要研究方向：脊髓損傷。通訊作者：白金柱。

R651.2

A

1006-9771(2013)04-0349-05

2012-09-17

2012-11-12)

·臨床研究·