放射性腦損傷及放射保護劑的研究進展

韓 藍 任慶蘭

（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶 400016）

放射性腦損傷及放射保護劑的研究進展

韓 藍 任慶蘭

（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶 400016）

放射治療是神經系統腫瘤的常用治療手段，近年來隨著許多效果顯著的放射治療技術在臨床中的廣泛應用，使患者的生存期延長，由此造成的放射性腦損傷越來越受到關注，并促使許多放射保護劑應用于臨床。本文對近年來國內外文獻進行綜合分析，就放射性腦損傷在發病機制，臨床表現和放射保護劑治療等方面做一綜述。

神經系統腫瘤；放射性腦損傷；放射保護劑

最近幾年，中樞神經系統腫瘤的發病率顯著上升，由于其部位的限制，手術只能切除部分病灶甚至不能切除，由于血腦屏障的存在，化學治療的效果常不理想，從而導致需要接受放射治療患者的比例明顯增加。雖然放療的效果有目共睹，但是即使應用精確的立體定向技術，也會不可避免的引起瘤床周圍正常組織的放射損傷。這種損傷不僅限制了照射劑量，也影響了患者的療效。目前放射性腦損傷逐漸受到國內外學者的重視，本文就其發生機制，臨床表現和放射保護劑做一簡述。

1 發病機制

雖然有許多學者對放射性腦損傷的發病機制做了大量研究工作，但對其發病機制尚認識不充分，存在較多爭議。下面是目前研究工作比較支持的幾個學說。

1.1 直接損傷學說

放射線多引起放射野內神經元和膠質細胞的損傷，以此為依據研究者提出了放射性腦損傷的直接損傷學說。研究顯示射線能直接導致海馬區神經前體細胞凋亡，或使前體細胞失去增生的能力，進而影響神經元的新生[1,2]。神經元的凋亡在一定程度上可能與射線引起的神經元內周期素依賴激酶過度激活有關[3]。Kurita等[4]研究發現成年大鼠全腦接受10～20Gy照射后8h即出現大量白質細胞的凋亡，其中以少突神經膠質細胞的凋亡為主，而且具有劑量、時間依賴性。但大量臨床研究還發現放射性腦損傷很少發生在放射治療的當時或隨后，卻大多發生在放射治療后的相當長一段時間，并且病變范圍有時超過放射野。這些證據又不支持直接損傷學說。

1.2 血管損傷學說

血管損傷是晚期放射性腦損傷的重要病理生理基礎之一。此學說認為射線引起血管內皮細胞損傷，進而導致血管損傷引起神經組織缺血，最后發展到晚期遲發性壞死。Pena LA等[5]用單次大劑量（5～100Gy）照射小鼠的全腦，發現照射后早期血管內皮細胞的數量顯著減少，而且此變化具有劑量和時間依賴性。放射治療后晚期血管壁變性壞死，瘢痕形成導致血管狹窄，進而影響腦局部血流，引起腦組織缺血性壞死。研究顯示經射線照射后，一部分成熟的血管內皮細胞脫離內皮層進入外周血，即成為循環內皮細胞（Circulating endothelial cells，CECs），CECs可作為血管損傷的特異而敏感的指標[6]。由此可以通過對CECs的檢測，預測放射性腦損傷是否出現及其嚴重程度，但其可靠性有待于進一步的研究。

1.3 自身免疫反應學說

射線照射能使腦組織內脂質，蛋白質發生變性，變性了的脂質，蛋白質被機體識別為異物，引發機體的自身免疫損傷。研究還顯示在射線照射后，腦組織內的少突神經膠質細胞及其酶系統可產生自身抗原[7]，引起自身免疫反應，最終導致嚴重的放射性腦損傷。自身免疫反應機制可以很好的解釋照射后長達數年后發病、病灶超出照射野外的腦損傷改變。

1.4 自由基損傷學說

正常腦組織受射線照射后，可發生氧化應激反應，導致自由基和活性氧生成增加，并合并有自由基的清除能力下降。增加的自由基損傷細胞的DNA分子，使細胞發生凋亡。同時，這些自由基攻擊生物膜上的多不飽和脂肪酸，引發脂質過氧化反應形成脂質過氧化物，更加重了靶細胞DNA分子的損傷[8]。丙二醛是具有較好代表性的脂質過氧化產物.因此通過測定丙二醛含量能間接反映細胞受自由基損傷嚴重程度。超氧化物歧化酶是機體組織內專一清除自由基的抗氧化酶，其活力的高低則可反映機體清除自由基的能力。研究腦組織受射線照射后組織中丙二醛和超氧化物歧化酶的水平，可反映機體受自由基攻擊的程度和機體清除白由基的能力。大鼠腦組織接受20Gy電子線照射后24h，其組織勻漿中丙二醛水平升高明顯，超氧化物歧化酶活力則顯著下降，并且這種變化在一個月內持續進行[9]。

以上四種學說雖有一定的理論基礎和實驗證據，但都不能夠完整地解釋放射性腦損傷出現的臨床癥狀。因為中樞神經系統是由多種成分構成，且各成分之間相互影響，所以任何單一因素均不能解釋放射性腦損傷的全部變化，因此多數學者認為以上放射性腦損傷是多因素綜合作用的結果。

2 臨床表現

根據放射性腦損傷出現的時間將放射性腦損傷分為急性放射性腦病、亞急性放射性腦病、慢性放射性腦病。

2.1 急性放射性腦病

急性放射性腦病多數發生在照射后很短時間，一般為1～7d內，有時延長至1個月內，臨床上此種患者比較少見。主要是由血管內皮的損傷，導致血腦屏障受損，通透性增加致腦水腫，顱內壓升高。臨床癥狀表現為頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙、體溫增高等，一般可自愈。此外，急性放射性腦病的發病率和嚴重程度與單次照射劑量關系密切，單次照射劑量＞3Gy及照射野體積過大均可明顯提高急性放射性腦損傷的發生率[10]。

2.2 亞急性放射性腦病

亞急性放射性腦病一般發生在照射后數周至3個月內。發病機理是少突膠質細胞的脫髓鞘。患者表現為興奮性增高，但易疲乏，有時甚至出現腫瘤相關癥狀的進一步加劇。但在臨床上應該注意避免將放射性腦損傷的表現誤認為是腦腫瘤的進展惡化，而提高放射劑量、增加放射野或采取其他治療措施，如化療，以致進一步加重放射性損傷。此期大多數患者的臨床癥狀較輕，一般經積極有效的治療可恢復。

2.3 慢性放射性腦病

慢性放射性腦病多發生在照后3個月至數年。主要是由于小動脈壁的玻璃樣變和纖維素樣壞死，同時伴有內膜增生和管腔狹窄，導致血栓形成，進而使腦神經組織缺少血供致脫髓鞘改變，后期神經元壞死丟失形成晚期放射性腦壞死。根據病變范圍可將晚期放射性腦壞死分為兩類：①局限性放射性腦壞死；②彌漫性放射性腦壞死。晚期放射性腦損傷往往是不可逆轉的，且呈進行性加重，最終導致患者的癡呆和死亡。

3 治 療

放射性腦損傷的發生率不高，但其一旦發生，預后往往很差，因此應加強對放射性腦損傷的預防和治療，從而改善患者的預后和提高患者的生存質量。

3.1 藥物治療

3.1.1 糖皮質激素

糖皮質激素作為放射性腦損傷的常規治療藥物已在臨床廣泛應用。Kerob等[11]報道用類固醇類藥物治療放射性腦損傷患者，可使患者癥狀得到改善，取得很好效果。糖皮質激素是通過起抗炎和免疫抑制作用發揮其放射保護作用的。

3.1.2 鎂離子

近幾年的實驗研究表明鎂離子是應用前景較好的神經保護劑之一。一次性給予SD大鼠全腦20Gy、6MeV的電子線照射后7d、14d和30d測定腦組織內離子濃度，結果顯示鎂離子濃度顯著下降，而鈣離子濃度明顯升高，與空白對照組相比具有顯著差異；與單純照射組相比往腹腔內注射10%的硫酸鎂不僅可顯著減輕腦水腫的程度，而且降低腦組織中鈣離子濃度[12]。雖然初步的實驗表明鎂離子對急性放射性腦損傷有保護作用，但還存在許多問題尚待研究，如①鎂離子是否能有效地阻止急性放射性腦損傷的進一步發展惡化；②鎂離子是從哪幾個方面來發揮其放射性腦損傷保護作用的。

3.1.3 環氧合酶抑制劑

環氧合酶（COX）是前列腺素類似物合成的限速酶。該酶有兩種亞型COX-1和COX-2。COX-2是其誘導型酶，在多數正常組織中無表達，但在炎癥組織，腫瘤組織中其表達明顯增高。近期許多研究顯示COX-2抑制劑在提高腫瘤細胞放射敏感性的同時還不增加對腫瘤周圍正常組織細胞的放射損傷，甚至表現出有對正常組織的放射保護作用[13]。臨床病例分析顯示COX-2抑制劑對放射引起的腦水腫和壞死有治療效果[14]。基于這些臨床前期的實驗結論，目前已有許多實驗小組正在進行將選擇性COX-2抑制劑與放療相結合用于腫瘤治療的臨床試驗研究。

3.2 高壓氧治療

高壓氧治療能提高組織細胞的氧分壓，提高血管內皮生長因子和其他生長因子的表達水平，降低血管的滲透性，激發血管的修復機制。Bennett等[15]系統研究了放療與高壓氧聯合治療腦部腫瘤，其結果顯示：高壓氧治療組可顯著降低中樞神經系統腫瘤患者的1年和5年病死率，且高壓氧治療組還可減輕放療引起的瘤床周圍正常組織的壞死。因而高壓氧可作為放射性腦損傷的常規治療方法。

3.3 手術治療

放射性腦損傷患者如果出現了顱內壓進行性增高，需要長期依賴脫水劑和激素維持治療，影像學提示廣泛的腦水腫和占位效應，應行手術治療。根據壞死組織的范圍和位置選擇手術方式。對于局限性壞死或非功能區壞死則直接切除病變腦組織，如果壞死廣泛且為功能區則行去骨瓣減壓術。大多數患者術后臨床癥狀有所改善。

4 問題與展望

放射治療是神經系統腫瘤的重要治療手段，腫瘤放射生物學表明放療對腫瘤細胞的治療效果與射線劑量成正相關關系，增大射線照射劑量，可以最大限度的破壞腫瘤細胞，但增大劑量，也加大了對瘤床周圍正常組織的放射性損傷，這就限制了放射劑量的增大，所以臨床上特別需要一種對腫瘤周圍正常組織有高效的放射保護作用的放療保護劑。最好能尋找一種既對腫瘤細胞有放療增敏作用，有對正常組織有放療保護作用，這樣既可以減少多種藥物應用帶來的不良反應，又可以不增大放射劑量。因此積極尋求此種藥物將成為未來研究的熱點。

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