冠心病相關(guān)的趨化素研究進(jìn)展

趙青綜述，張抒揚(yáng)審校

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，原先僅被視為能量儲備庫的脂肪組織還承擔(dān)著極其重要的內(nèi)分泌功能。它們所產(chǎn)生的大量生物活性因子可破壞代謝穩(wěn)態(tài)，激活全身炎癥反應(yīng)，從而啟動和推進(jìn)糖尿病、動脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)展，使心腦血管事件風(fēng)險顯著提高［1］。因此近年來，脂肪組織和脂肪因子的炎癥效應(yīng)受到了越來越廣泛的關(guān)注。

1 脂肪組織與趨化素

脂肪組織主要分布于皮下和臟器周圍，其中皮下脂肪所占比例最大，并很大程度上決定了循環(huán)脂肪因子濃度。目前多項(xiàng)人群研究表明血清脂聯(lián)素［2］、瘦素［3］、抵抗素［4］、內(nèi)臟脂肪素［5］等脂肪因子水平與代謝綜合征及動脈粥樣硬化的發(fā)生顯著相關(guān)［6］，有學(xué)者提出所謂“免疫內(nèi)分泌”的概念，認(rèn)為人類脂肪細(xì)胞同時具有免疫功能，可表達(dá)多種細(xì)胞因子并參與炎癥細(xì)胞的激活和募集［7］。

趨化素(Chemerin)是近年才被納入脂肪因子家族的新成員，其體內(nèi)受體為趨化樣因子受體1，是一類已經(jīng)證實(shí)的抗原呈遞細(xì)胞趨化因子。研究證實(shí)，chemerin與其受體均主要存在于脂肪組織、抗原呈遞細(xì)胞及肝臟細(xì)胞等，可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，且血清chemerin濃度與肥胖及脂代謝紊亂相關(guān)。Goralski等［8］發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的小鼠胚胎前脂肪細(xì)胞可通過自分泌或旁分泌形式產(chǎn)生chemerin，一方面激活細(xì)胞內(nèi)的下游信號通路，調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4、脂聯(lián)素和瘦素等表達(dá)以影響糖脂代謝，另一方面則趨化樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞促進(jìn)局部炎癥反應(yīng);敲除小鼠體內(nèi)chemerin或受體基因可阻斷小鼠胚胎前脂肪細(xì)胞分化，改變成熟脂肪細(xì)胞的代謝功能，減少體脂儲量。

人群研究證明，血清chemerin水平與諸多炎癥因子間存在正相關(guān)性，而肥胖及代謝綜合征患者體內(nèi)的慢性低級別炎癥反應(yīng)則是 chemerin 的強(qiáng)烈刺激因子［9］。Catalán 等［10］對比了肥胖［體重指數(shù)=(45.4±1.3)kg/m2］患者及體型正常者［體重指數(shù)=(20.4±0.8)kg/m2］的代謝指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，血清chemerin濃度與C-反應(yīng)蛋白、血管性血友病因子、纖溶酶原激活物抑制物1、腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平高度相關(guān)(P＜0.001)，但在校正了體重指數(shù)后該關(guān)聯(lián)則不復(fù)存在。不少學(xué)者提出空腹?fàn)顟B(tài)下血清chemerin濃度可作為健康男性胰島素抵抗程度的生物學(xué)標(biāo)志，有利于代謝綜合征的早期診斷和干預(yù)，而減輕體重則能顯著降低血清chemerin水平［11］。

2 趨化素與冠心病

代謝綜合征和全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)是動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生基礎(chǔ)?；贑hemerin對代謝通路及炎癥激活的影響，研究者試圖將其作為指示動脈粥樣硬化及冠心病早期改變的血清學(xué)標(biāo)記物。國內(nèi)學(xué)者通過對冠狀動脈(冠脈)造影診斷的239名冠心病患者和191名非冠心病患者進(jìn)行對比后發(fā)現(xiàn)，冠心病組患者的血清chemerin濃度顯著高于對照組(P=0.011)，并且在校正了年齡、性別及其他傳統(tǒng)冠心病危險因素后仍然成立。進(jìn)一步條件分析顯示chemerin水平與患者的胰島素抵抗、代謝紊亂狀態(tài)及冠脈病變血管數(shù)目顯著正相關(guān)(P均＜0.05)，因此研究者將血清chemerin視為代謝紊亂和動脈粥樣硬化之間的新鏈接［12］。但Lehrke等［13］將胸痛患者的冠脈計算機(jī)斷層掃描血管造影表現(xiàn)與血清脂肪因子水平建立線性回歸后卻發(fā)現(xiàn)，chemerin水平與冠脈斑塊負(fù)荷(r=0.16，P=0.006)及非鈣化斑塊數(shù)目(r=0.14，P=0.02)僅存在微弱關(guān)聯(lián)，并且在對傳統(tǒng)心血管危險因素進(jìn)行校正后便失去顯著性(P分別為0.11和0.22)。他們指出血清chemerin雖然可促進(jìn)代謝綜合征患者冠脈粥樣斑塊的形成，但這種影響多建立在傳統(tǒng)的冠心病危險因素上。因此，盡管chemerin的循環(huán)濃度可獨(dú)立預(yù)測代謝綜合征患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險［14］，卻不能準(zhǔn)確地評估冠脈病變程度。

在此基礎(chǔ)上，研究者試圖尋找chemerin對心血管的其他作用方式，并發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪具有特殊的生物學(xué)活性，除了通過內(nèi)分泌形式影響全身，還可直接作用于周圍組織，引起局部炎癥反應(yīng)，并且這種旁分泌效應(yīng)對于心血管疾病的影響更為突出［15］。而心外膜脂肪組織正是內(nèi)臟脂肪中特殊的一類，雖然僅占全身脂肪重量的0.02%，卻覆蓋了成年人心臟表面80%的面積。由于心外膜脂肪與冠脈及心肌之間缺少纖維膜的阻隔作用，局部產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)及脂肪因子可通過“由外入內(nèi)滲透影響”的模式，或經(jīng)由滋養(yǎng)血管通路進(jìn)入血管內(nèi)膜，破壞內(nèi)皮功能，促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化，增加斑塊不穩(wěn)定性，而未被脂肪覆蓋或由心肌橋與其分隔的冠脈節(jié)段則可避免相關(guān)病變［16］。研究還進(jìn)一步證實(shí)了冠心病的發(fā)生與心外膜脂肪中高炎癥因子水平及較多巨噬細(xì)胞浸潤［17］相關(guān)，而心臟彩超測得的心外膜脂肪厚度則主要受體重指數(shù)影響［16］。Iacobellis等［18］通過活檢證實(shí)肥胖患者心外膜脂肪厚度與心臟舒張充盈受損及心房擴(kuò)張相關(guān)，原因在于心外膜脂肪不僅增加了心臟負(fù)荷，同時可能通過阻斷胰島素信號通路、影響能量代謝等損害心臟結(jié)構(gòu)和功能［19］。

為了明確心外膜脂肪中chemerin表達(dá)與冠心病的關(guān)系，Spiroglou等［20］對人類主動脈旁、冠脈周圍及心尖外膜脂肪組織進(jìn)行免疫組化染色，明確了多種脂肪因子在上述組織均有表達(dá)，并且除脂聯(lián)素外，多數(shù)因子還可表達(dá)于血管粥樣硬化損傷部位的平滑肌細(xì)胞及泡沫細(xì)胞。主動脈粥樣硬化程度與其周圍脂肪中chemerin表達(dá)量正相關(guān);冠脈粥樣硬化亦與心外膜脂肪表達(dá)的chemerin水平相關(guān)。國內(nèi)學(xué)者對比分析了漢族人群中冠心病及非冠心病患者后亦證實(shí)，冠心病組患者心外膜脂肪中測得的chemerin信使核糖核酸 (mRNA)及蛋白量均顯著高于皮下脂肪組織，其chemerin mRNA表達(dá)水平與冠脈病變嚴(yán)重程度 (r=0.365，P＜0.05)、體重指數(shù)(r=0.305，P＜0.05)及空腹血糖(r=0.334，P＜0.05)等正相關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)性在校正了其他冠心病危險因素后仍然存在。而非冠心病組則不存在上述關(guān)系。此外，冠心病組患者心外膜脂肪中chemerin及腫瘤壞死因子-α的 mRNA表達(dá)量顯著高于非冠心病組，而血清chemerin濃度在兩組間則不具有差異性，與冠脈病變程度相關(guān)性也均不顯著［21］。

因此，循環(huán)chemerin水平并不能指示冠脈粥樣硬化的全貌，其在心外膜脂肪中發(fā)揮的局部效應(yīng)對于粥樣病變進(jìn)展具有重要意義。該因子一方面可趨化炎癥細(xì)胞，加重局部炎癥反應(yīng)，破壞血管內(nèi)膜;同時減少一氧化氮產(chǎn)生，影響內(nèi)皮功能，并且可能進(jìn)一步破壞已有斑塊的穩(wěn)定性;另一方面則能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、降低脂肪細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞的胰島素敏感性，增加內(nèi)皮下脂質(zhì)堆積及斑塊形成;此外還能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡，通過新生血管加速脂肪細(xì)胞擴(kuò)增，產(chǎn)生更多脂肪因子及炎性介質(zhì)。從而便形成了自我促進(jìn)、不斷進(jìn)展的循環(huán)過程［22］。

3 基于趨化素的診斷治療

Chemerin為代謝綜合征早期的敏感標(biāo)記物，其血清濃度能夠用于預(yù)測高危人群的冠心病風(fēng)險。若將其作為常規(guī)篩查指標(biāo)，可提高代謝綜合征和動脈粥樣硬化的早期診斷率。由于心外膜脂肪中chemerin等脂肪因子水平直接影響冠脈粥樣硬化病變及冠心病的進(jìn)展，因此對心外膜脂肪的評估有可能提示冠脈病變程度及心血管事件風(fēng)險。目前臨床上常用的方法主要為:心臟彩超、計算機(jī)斷層掃描(CT)及核磁共振。比較而言，心臟彩超雖然簡便可靠，但對于區(qū)分心外膜脂肪和心包脂肪有一定困難。而后兩種方法對于心外膜脂肪及冠脈旁脂肪厚度的評估準(zhǔn)確，是目前測量的金標(biāo)準(zhǔn)。多種族動脈粥樣硬化研究(MESA)也報道了CT測量的心周脂肪體積獨(dú)立于體重指數(shù)、腰圍等傳統(tǒng)危險因素可預(yù)測冠心病的發(fā)病風(fēng)險［23］。

治療方面，減肥、改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及減少冠心病傳統(tǒng)危險因素等仍為基本原則。此外，低劑量阿司匹林不僅能抑制血小板聚集還能有效控制炎癥反應(yīng)，降低脂肪細(xì)胞chemerin分泌水平及其在循環(huán)中的濃度;噻唑烷噁酮類胰島素增敏劑則能調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善血管狀態(tài)，長期以來作為肥胖及糖尿病患者預(yù)防冠心病的首選。貝特類及他汀類降脂藥也具有心血管保護(hù)作用。

4 臨床前景展望

心外膜脂肪組織中局部產(chǎn)生的chemerin能夠直接影響冠脈病變，較其循環(huán)水平更特異地指示心血管疾病風(fēng)險。因此，尋找一種更精準(zhǔn)的方法測定chemerin在心外膜脂肪中的表達(dá)情況或?qū)⒊蔀樾难芗膊★L(fēng)險評估的重要環(huán)節(jié)。筆者基于脂肪因子局部分泌的原理，借鑒“巖下竇靜脈取血”及“腎上腺靜脈插管采血”的思路，提出經(jīng)由靜脈導(dǎo)管采血測定冠狀靜脈竇中chemerin水平，并通過對比肘靜脈血濃度排除其他干擾，準(zhǔn)確評估冠心病風(fēng)險，為早期診斷和預(yù)防干預(yù)提供依據(jù)。治療方面，由于脂肪細(xì)胞既是chemerin的“發(fā)源地”，也是其通過自分泌和旁分泌途徑引發(fā)下游效應(yīng)的靶點(diǎn)，因此，通過分子模擬機(jī)制競爭性阻斷配體與受體的相互作用有可能成為未來最具前景的新方法。

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