卒中相關性肺炎研究進展

吳繼祥，承歐梅

感染是卒中患者常見的并發癥之一，卒中后感染發生率高達30%，其中肺炎發生率為10%［1］。卒中后肺炎與患者預后有著緊密聯系，是致死的主要原因之一。Hilker等［2］在2003年首先提出了卒中相關性肺炎 (SAP)的概念，強調此類肺炎的發生、發展、轉歸和某些危險因素以及卒中后機體的各個器官功能有密切關系。既往的研究多集中在卒中相關性肺炎的危險因素上，主要包括老齡、吞咽困難、神經功能缺失、合并某些慢性疾病〔慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)、糖尿病等〕等［3-4］。2005 年 Meisel等［5］提出中樞神經系統損傷介導的免疫缺陷綜合征 (CIDS)，這可能是卒中相關性肺炎發生的重要機制。本文就卒中相關性肺炎的發生機制及相關危險因素進行分析及綜述，以期對卒中相關性肺炎的防治起到指導作用。

1 CIDS可能是卒中相關性肺炎的重要機制

2005年Meisel等［5］發現中樞神經系統損傷后可引起免疫系統和中樞神經系統的正常調節失衡，導致繼發性的免疫缺陷，這種由急性中樞神經系統損傷引起的免疫缺陷被稱為CIDS。研究表明，CIDS可使中樞神經免受或少受免疫系統攻擊，可能是中樞神經系統的一種保護機制，但卻在更大程度上增加了卒中后全身感染的風險［6］。

Offner等［7］通過動物實驗證實卒中存在免疫抑制，卒中后早期 (6～22 h)小鼠脾臟及血中CD4+、CD25+調節T細胞、巨噬細胞明顯升高。卒中后96 h，脾臟及胸腺發生萎縮，脾臟細胞數量減少約90%，血液和脾臟內B細胞減少至30%(正常B細胞比值約60%)，T細胞和自然殺傷細胞 (NK細胞)等免疫細胞數量減少，腫瘤壞死因子α(TNF-α)和γ干擾素 (INF-γ)等細胞因子水平降低。同時，CD4+T細胞功能下降，T細胞應答減弱，血液中的CD11b+VLA-4-的單核/巨噬細胞增多，促凋亡細胞 (膜聯蛋白V+和TUNEL+凋亡細胞)增加，引起廣泛的淋巴細胞凋亡。另外，過多的調節細胞抑制免疫監視和效應T細胞的清除作用。這些免疫細胞及細胞因子數量的變化都使外周免疫處于抑制狀態。

Dirnagl等［8］進一步研究認為，卒中后中樞神經系統主要通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質 (HPA)軸和自主神經系統兩種途徑作用于免疫系統，引起HPA軸及交感神經系統過度興奮，致免疫細胞數量減少、功能下降和細胞因子水平改變，發生CIDS。Walter等［9］通過臨床研究證實了CIDS的存在，并強調機體免疫抑制程度與腦梗死面積相關，梗死面積愈大，血中腎上腺素、去甲腎上腺素水平愈高，中性粒細胞計數愈高，血中T淋巴細胞計數愈低，這也證實了CIDS的發生可能是通過HPA軸作用于免疫系統引起的。

因此，CIDS是卒中相關性肺炎的主要機制，卒中后免疫抑制程度越重，卒中相關性肺炎的發生率越大，預后越差。

2 卒中相關性肺炎的危險因素

2.1 高齡 隨著年齡的增長，卒中相關性肺炎的發病率隨之增長［10］，這不僅與老年人肺部的生理性改變有關，也與年齡相關性免疫缺陷有關［11-13］。前者導致卒中患者局部抵抗力低下，易被病原菌入侵引起呼吸系統感染，而后者致患者體內CD4+T細胞及CD8+T細胞等數量減少，功能低下，機體體液免疫及細胞免疫功能均減低，使機體對細菌的易患性增加，增加了老年人肺炎發生率。

2.2 吞咽困難 合并吞咽困難的卒中患者肺炎發生率明顯高于無吞咽困難患者［14］。Rofes等［15］認為，卒中可引起延髓中樞受損 (如Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ對腦神經及孤束核受損)，引起延髓麻痹或雙側皮質腦干束受損致舌肌、咽喉肌活動受限，最終導致喉前庭關閉及食管括約肌開放時間延長，這種延遲的吞咽反射引起吞咽困難易造成誤吸，使吸入性肺炎發生率增加，同時，吞咽困難引起的營養失調亦是肺炎發生的危險因素。

2.3 神經功能缺失 美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS)不僅在一定程度上反映了卒中的嚴重程度，也是預測卒中后肺炎的指標之一。發生卒中相關性肺炎患者NIHSS高于未發生卒中相關性肺炎患者，且NIHSS越高，肺炎的發生率越高，病死率也越高［16］。最近研究發現，卒中的病灶大小亦可作為評估卒中后肺炎發生率的指標之一，這可能是由于腦梗死病灶的大小與卒中后淋巴細胞減少程度及單核細胞功能紊亂及輔助T淋巴細胞減少密切相關［17］。

2.4 慢性疾病 研究表明COPD及糖尿病均是卒中患者發生肺炎的獨立危險因素［3-4］。Lange等［18］研究表明，COPD 是肺部感染發生的危險因素，且肺部感染的發生率隨COPD病情的加重而升高。

糖尿病患者由于存在內分泌紊亂及某些急慢性并發癥，機體的防御功能顯著降低，對病原菌的易感染性較非糖尿病患者明顯提高。另外研究表明，1型糖尿病和2型糖尿病均是肺炎發生的危險因素，且隨著糖尿病病程的延長，肺炎發生危險度(RR)隨之增加 〔RR=1.37，95%CI(1.28，1.47)〕，這與糖尿病導致的微血管病變引起的肺血管基底膜及呼吸上皮損傷有關［19-20］。

3 卒中相關性肺炎的防治策略

3.1 積極治療慢性合并癥的同時處理卒中后并發癥 年齡是無法改變的因素，因此，在積極治療COPD及糖尿病等慢性疾病的同時，應積極處理吞咽困難、意識障礙等卒中并發癥。對卒中患者進行早期的吞咽功能評定并積極予以吞咽肌功能訓練及神經電生理刺激，可在一定程度上減少卒中相關性肺炎的發生［21-22］。鼻飼飲食是治療吞咽困難的有效方法，但有研究表明鼻飼飲食可在一定程度上增加肺部感染的概率，所以至今仍存在一定爭議［21，23］。

3.2 針對卒中后免疫抑制的防治策略 基于卒中相關性肺炎的CIDS發生的主要機制，阻斷HPA軸或交感神經系統過度興奮，如給予β腎上腺素受體阻滯劑如心得安阻斷交感神經系統興奮性，或給予糖皮質激素受體拮抗劑如美服培酮(Ru486)可阻斷HPA軸，引起糖皮質激素分泌減少，動物實驗發現可改善淋巴細胞減少癥及單核細胞功能紊亂，從而治療卒中后免疫缺陷，可以減少卒中相關性肺炎的發生［24］。另有研究報道，高選擇性免疫抑制劑FTY720可明顯減輕大腦中動脈閉塞小鼠腦梗死面積及程度 〔(45.4±22.7)mm3與 (84.7±23.6)mm3，P=0.001〕，卻不增加肺炎的發生率［25］。因此，針對性減少免疫系統對腦組織的免疫反應來達到腦保護目的而同時不降低外周免疫功能將是以后臨床研究的重要方向。

3.3 預防性使用抗生素存在爭議 2004年進行的動物模型實驗表明，預防性使用抗生素可顯著降低卒中小鼠的病死率及改善預后［26］。2008年進行的曼海姆腦卒中感染研究 (MISS)發現預防性使用美洛西林和舒巴坦組較對照組患者平均體溫顯著降低，可有效降低感染發生率 (50% 與90%，P＜0.05)，并可改善患者預后，支持預防性使用抗生素［27］。同時在2007年進行的PANTHERIS實驗中預防性服用莫西沙星可顯著降低卒中患者肺炎的發生率 (實驗組17.1% 與安慰劑組41.9%，P=0.032)［28］。而 Chamorro 等［29］進行的 ESPIAS(Early Systemic Prophylaxis of Infection After Stroke)隨機雙盲研究認為，預防性使用左氧氟沙星并不能有效降低卒中后感染的發生率。ESPIAS實驗結果與PANTHERIS和曼海姆腦卒中感染研究的結果不一致，可能是由抗生素種類選擇、患者選擇、抗生素劑量和持續使用時間的差別引起，因此，需更多的臨床試驗明確預防性使用抗生素的可行性。

4 小結

綜上所述，卒中相關性肺炎是卒中最常見的并發癥之一，也是卒中患者死亡及預后不佳的主要原因。CIDS被認為是卒中相關性肺炎的主要發生機制之一，同時，高齡、吞咽困難、神經功能缺失及卒中合并其他基礎疾病 (如COPD、糖尿病等)等危險因素促進了卒中相關性肺炎的發生、發展。針對卒中相關性肺炎危險因素及發生機制，積極處理卒中后并發癥是預防卒中相關性肺炎的重要臨床治療方法;動物實驗研究表明β腎上腺素受體阻滯劑等藥物通過干預CIDS，可以有效防止卒中相關性肺炎的發生，有望成為未來臨床研究方向;而預防性給予抗生素的可行性目前仍有待商榷。

1 Westendorp WF，Nederkoorn PJ，Vermeij JD，et al.Post-stroke infection:a systematic review and meta-analysis［J］.BMC Neurol，2011，11:110.

2 Hilker R，Poetter C，Findeisen N，et al.Nosocomial pneumonia after acute stroke:implications for neurological intensive care medicine［J］.Stroke，2003，34(4):975-981.

3 Sellars C，Bowie L，Bagg J，et al.Risk factors for chest infection in acute stroke:a prospective cohort study［J］.Stroke，2007，38(8):2284-2291.

4 Chumbler NR，Williams LS，Wells CK，et al.Derivation and validation of a clinical system for predicting pneumonia in acute stroke［J］.Neuroepidemiology，2010，34(4):193-199.

5 Meisel C，Schwab JM，Prass K，et al.Central nervous system injuryinduced immune deficiency syndrome［J］.Nat Rev Neurosci，2005，6(10):775-786.

6 Papp V，Molnár T，Bánáti M，et al.Immune responses and neuroimmune modulation in the pathogenesis of acute ischemic stroke and poststroke infections［J］.Ideggyogy Sz，2010，63(7/8):232-246.

7 Offner H，Subramanian S，Parker SM，et al.Splenic atrophy in experimental stroke is accompanied by increased regulatory T cells and circulating macrophages［J］.J Immunol，2006，176(11):6523-6531.

8 Dirnagl U，Klehmet J，Braun JS，et al.Stroke-induced immunodepression:experimental evidence and clinical relevance［J］.Stroke，2007，38(2 Suppl):770-773.

9 Walter U，Kolbaske S，Patejdl R，et al.Insular stroke is associated with acute sympathetic hyperactivation and immunodepression［J］.Eur J Neurol，2013，20(1):153-159.

10 Fromm A，Waje-Andreassen U，Thomassen L，et al.Comparison between Ischemic Stroke Patients＜50 Years and≥50 Years Admitted to a Single Centre:The Bergen Stroke Study［J］.Stroke Res Treat，2011:183256.

11 Birjandi S，Witte P.Why are the elderly so susceptible to pneumonia?［J］.Expert Rev Respir Med，2011，5(5):593-595.

12 Haynes L.The effect of aging on cognate function and development of immune memory［J］.Curr Opin Immunol，2005，17(5):476-479.

13 Boyd AR，Orihuela CJ.Dysregulated inflammation as a risk factor for pneumonia in the elderly［J］.Aging Dis，2011，2(6):487-500.

14 Martino R，Foley N，Bhogal S，et al.Dysphagia after stroke:incidence，diagnosis，and pulmonary complications［J］.Stroke，2005，36(12):2756-2763.

15 Rofes L，Arreola V，Almirall J，et al.Diagnosis and management of oropharyngeal Dysphagia and its nutritional and respiratory complications in the elderly［J］.Gastroenterol Res Pract，2011.pii:818979.

16 Finlayson O，Kapral M，Hall R，et al.Risk factors，inpatient care，and outcomes of pneumonia after ischemic stroke［J］.Neurology，2011，77(14):1338-1345.

17 Hug A，Dalpke A，Wieczorek N，et al.Infarct volume is a major determiner of post-stroke immune cell function and susceptibility to infection［J］.Stroke，2009，40(10):3226-3232.

18 Lange P.Chronic obstructive pulmonary disease and risk of infection［J］.Pneumonol Alergol Pol，2009，77(3):284-288.

19 Muller LM，Gorter KJ，Hak E，et al.Increased risk of common infections in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus［J］.Clin Infect Dis，2005，41(3):281-288.

20 Kornum JB，Thomsen RW，Riis A，et al.Diabetes，glycemic control，and risk of hospitalization with pneumonia:a population-based case-control study［J］.Diabetes Care，2008，31(8):1541-1545.

21 Yeh SJ，Huang KY，Wang TG，et al.Dysphagia screening decreases pneumonia in acute stroke patients admitted to the stroke intensive care unit［J］.J Neurol Sci，2011，306(1/2):38-41.

22 Langdon C，Blacker D.Dysphagia in stroke:a new solution［J］.Stroke Res Treat，2010.pii:5704023.

23 Mamun K，Lim J.Role of nasogastric tube in preventing aspiration pneumonia in patients with dysphagia［J］.Singapore Med J，2005，46(11):627-631.

24 Prass K，Meisel C，H?flich C，et al.Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation［J］.J Exp Med，2003，198(5):725-736.

25 Pfeilschifter W，Czech-Zechmeister B，Sujak M，et al.Treatment with the immunomodulator FTY720 does not promote spontaneous bacterial infections after experimental stroke in mice［J］.Exp Transl Stroke Med，2011，3:2.

26 Meisel C，Prass K，Braun J，et al.Preventive antibacterial treatment improves the general medical and neurological outcome in a mouse model of stoke［J］.Stroke，2004，35(1):2-6.

27 Schwarz S，AI-Shajlawi F，Sick C，et al.Effects of prophylactic antibiotic therapy with mezlocillin plus sulbactam on the incidence and height of fever after severe acute ischemic stroke［J］.Stroke，2008，39(4):1220-1222.

28 Harms H，Prass K，Meisel C，et al.Preventive antibacterial therapy in acute ischemic stroke:a randomized controlled trial［J］.PLoS One，2008，3(5):e2158.

29 Chamorro A，Horcajada JP，Obach V，et al.The Early Systemic Prophylaxis of Infection After Stroke study:randomized clinical trial［J］.Stroke，2005，36(7):1495-1500.