炎癥在心房纖顫中的作用研究進展

王玉紅，董志軍，張 曄

目前心房纖顫發生的病理生理學機制仍不明確，依然是許多學者關注的熱點。多子波折返學說一直是心房纖顫發病機制的主導理論，近年來有研究認為來自肺靜脈的快速激動也是心房纖顫發生的可能機制[1]。心房纖顫在進展過程中能夠導致心房重構，包括電重構及結構重構，進一步促進并維持了心房纖顫，即“心房纖顫引發心房纖顫”[2]。電重構在心房纖顫發生后幾小時內即可開始，而結構重構則在心房纖顫發生數周后出現。近幾年炎癥在心房纖顫中的作用受到越來越多的關注。心臟手術后心房纖顫發病率增高，提示心臟手術引起的炎癥反應導致了心房纖顫的發生。另一些研究認為，炎癥反應導致了“心房肌炎”，引起的心房結構及電學改變進一步促使心房纖顫發生及維持[3-4]。此外還有研究觀察到左房功能障礙而無心房纖顫的患者也伴隨著C反應蛋白(CRP)升高，認為炎癥反應影響了左房功能[5]。現就炎癥在心房纖顫中的作用研究進展做一綜述。

1 炎癥與心房纖顫的相關性

機體受到炎癥刺激時，單核細胞和巨噬細胞會釋放許多細胞因子，包括白介素(IL)6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β、干擾素(IFN)-γ、轉化生長因子(TGF)-β和IL-8。這些細胞因子進一步激活炎癥瀑布反應并誘導產生急性期蛋白。其中IL-6是最主要的細胞因子。急性期蛋白中CRP是目前研究最多的一種。測定CRP水平能夠反應患者機體當前炎癥狀態的程度[4，6-8]。許多研究已經證明CRP水平的升高與未來發生心血管病、腦血管事件以及外周動脈疾病密切相關[9-12]。在孤立性心房纖顫患者心房肌中發現大量炎性浸潤、細胞壞死及纖維化可以證明升高的CRP和IL-6同樣可能作用于心房纖顫的發生及維持[4-5，7-8，13]。還有研究發現，補體系統的激活也與心房纖顫有著密切關系。一項包括1 011例患者隨訪4年的隊列研究發現，基線時僅有高CRP水平而無高補體C3、C4水平并不能預示未來發生心房纖顫的風險增高[14]。炎癥反應導致心房纖顫患者心房組織改變的確切機制并不清楚。可能是心房纖顫時發生心房肌細胞鈣超載，誘導了心房肌細胞凋亡，而CRP參與清除凋亡細胞進而引起局部炎癥反應和補體系統激活，組織損失和纖維化隨之發生[4，12，15]。也有學者發現在鈣離子存在的條件下，炎癥過程產生的CRP可特異性地與磷脂酰膽堿結合，磷脂酰膽堿可形成長鏈酰基卡尼丁和溶血磷脂酰膽堿，兩者均可抑制肌質網鈉鈣交換，影響膜的功能，引起鈣離子超載。以上最終導致了心房纖顫的維持[4，12，14]。

大量研究發現，心臟術后炎癥反應與術后心房纖顫的發生有著密切關系。術后炎癥瀑布反應和兒茶酚胺水平增高可能在心臟術后房性心律失常的發生中起著重要作用。冠狀動脈旁路移植術后約40%的患者會發生房性心律失常，這一比例在心臟瓣膜手術后的患者中更是到達50%[1-2]。心臟術后，補體系統激活，促炎細胞因子大量釋放。Bruins等[8]發現，IL-6在術后首先升高并在6 h達到高峰，CRP水平在術后第2天達到高峰，CRP-補體復合物在術后2～3 d達到高峰。房性心律失常的出現也在術后2～3 d達到高峰。另一項研究發現，心臟術后患者白細胞增多與心房纖顫的發生密切相關[15]。在分子水平，Burzotta等[16]發現，術后心房纖顫的發生與IL-6啟動基因174G/C多態性有關。作者觀察了110例接受冠狀動脈旁路移植術的患者，GG基因型與高IL-6水平有關，提示存在更高的炎癥負荷。Gaudino等[17]也在基因水平發現了炎癥與心房纖顫的關聯，認為GG基因型是術后發生心房纖顫的獨立預測因子。

目前的證據顯示，炎癥也在非術后心房纖顫的發生及維持中起著重要作用。Sata等[18]對炎癥與心房纖顫的因果關系進行了研究，觀察15例陣發心房纖顫患者，分別在復律前、復律后24 h以及復律后2周測定CRP、IL-6和TNF-α水平，發現復律前CRP、IL-6和TNF-α水平均高于對照組，且在復律前、復律后24 h、復律后2周這3個時間點CRP、IL-6和TNF-α水平的變化無顯著差異。因此認為如果炎癥是由心房纖顫所致那么在復律2周后炎癥因子水平應該下降，而得到的結果顯示并非如此，由此提出炎癥參與了心房纖顫的發生。心血管健康研究(Cardiovascular Health Study，CHS)[19]入選了5 806例年齡超過65歲的患者，隨訪(6.9±1.6)年，顯示基線時CRP水平與未來發生心房纖顫呈獨立相關。這提示炎癥水平可能與心房纖顫的發生有關。Chung等[5]研究發現，心房纖顫患者CRP水平較竇性心律者高出2倍，持續性心房纖顫又高于陣發性心房纖顫，提示炎癥在心房纖顫的維持中起著重要作用。與此同時，Dernellis等[12]發現，胺碘酮轉復失敗的陣發心房纖顫患者CRP水平高于轉復成功的患者。這也提示了炎癥在心房纖顫的維持中起著重要作用。持續心房纖顫患者CRP水平高于陣發心房纖顫患者，而無論是陣發心房纖顫還是持續心房纖顫又均高于竇性心律者[4，12]，并且低CRP水平還預示著電轉復的成功和竇性心律的維持[12，19-20]。Dernellis等[20]還發現，與對照組相比血清CRP水平每升高1 mg/dl，心房纖顫復發的風險增加7倍，轉變為永久心房纖顫的風險增加12倍。盡管這些研究樣本量有限，也未能明確炎癥究竟是心房纖顫發生的原因還是結果，但均證明了炎癥反應在心房纖顫中的重要作用，提示了炎癥可能是心房纖顫的獨立危險因素。

炎癥反應不僅參與了心房纖顫的發生及維持，還可以促進血栓形成。研究顯示，在左房擴大的患者中炎癥標志物CRP和IL-6顯著升高[21]。經食管超聲心動圖檢查可以發現這部分患者更易出現自發性顯影(SEC)或左心耳血栓[20]。炎癥可能通過增強血小板活性[20]，促進內皮損傷以及增加血小板與中性粒細胞的相互作用這一血栓形成的完整途徑促進了自發性顯影現象的發生[22]。研究發現，陣發心房纖顫患者心房纖顫發作12 h內血小板激活標志物可溶性P選擇素即可升高，并隨著竇性心律的恢復而降至正常[17]。Yamashita等[23]發現，給予大鼠心房快速刺激數小時后在心房內膜內源性抗凝物血栓調節蛋白(TM)和組織因子途徑抑制物(TFPI)的基因表達下調。這些蛋白可以在心房內膜表面發揮抗凝作用并抑制高凝狀態而減少心房內血栓形成。另一項研究顯示，升高的IL-6水平是卒中和卒中或死亡聯合終點的獨立預測因子，卒中患者有著較高CRP水平，但無顯著差異[22-24]。

2 他汀類藥物在心房纖顫中的應用

已經證明他汀類藥物的功能具有多效性，由此帶來的心血管保護作用已被臨床廣泛應用。他汀類藥物如何發揮多效性功能的確切機制尚不明確[25]。離體實驗發現穩定內皮細胞可能是其非常重要的一個作用。在動脈粥樣硬化早期細胞因子介導了白細胞與內皮細胞的黏附。他汀類藥物可以選擇性地抑制白細胞黏附蛋白抗體-1(LFA-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)，從而阻止了炎性細胞與內皮的黏附過程[26]。還有研究顯示，他汀類藥物能夠減少白細胞向內皮細胞膜的遷移和增殖，以及平滑肌細胞、內皮細胞和巨噬細胞的凋亡，同時抑制了CRP和IL-6而減輕了炎癥反應[25-28]。他汀類藥物主要通過抑制甲羥戊酸生成從而減少了膽固醇的合成。研究發現，抑制甲羥戊酸生成還能夠減少類異戊二烯產物的生成，阻止了一系列信號轉導蛋白的異戊烯化過程，包括G蛋白、Rho和Ras，因而阻斷了炎性反應的啟動[25-28]。

在動物實驗中觀察到了他汀類藥物這種抗炎功能可能對心房纖顫的治療有益。在犬無菌性心包炎模型中給予阿托伐他汀進行抗炎治療后，CRP水平明顯降低，心房ERP延長，心房傳導時間縮短，心房纖顫持續時間減少[29]。在犬心房快速刺激誘發心房纖顫模型中，辛伐他汀同樣延長了心房ERP并降低了心房纖顫持續時間[30]。

大量臨床研究對他汀類藥物在心房纖顫中的應用進行了評價。Dernellis等[31]對80例陣發心房纖顫患者進行觀察，隨機分為阿托伐他汀組和安慰劑組，隨訪6個月結果發現，阿托伐他汀治療組CRP水平明顯低于安慰劑組(P=0.01)，同時，最后1次48 h動態心電圖顯示無一例心房纖顫發作，隨訪期間陣發性心房纖顫完全緩解率明顯高于安慰劑組(65%與10%，P<0.01)，CRP為心房纖顫發作的獨立危險因子。進一步提示，他汀類藥物通過減輕炎癥反應發揮了對心房纖顫的有益作用。Young-Xu等[32]對449例竇性心律的冠心病患者觀察5年發現，規律他汀治療者、間斷他汀治療者和未接受他汀治療者心房纖顫的發生率分別為8%(P=0.01)、10%和15%。

許多臨床試驗觀察了他汀類藥物在心房纖顫轉復或消融術中的應用價值。Siu[33]等回顧分析了62例持續心房纖顫患者行直流電轉復，接受他汀治療的心房纖顫患者在電轉復后隨訪的44個月內心房纖顫復發率較低(P=0.07)。Ozaydin等[34]進行了一項前瞻性的觀察，對48例心房纖顫(>48 h)患者進行電轉復研究，電轉復前48 h給予阿托伐他汀10 mg/d口服，隨訪3個月發現阿托伐他汀組心房纖顫復發的風險明顯降低(RR=0.19，P=0.01)，提示阿托伐他汀能夠減少心房纖顫患者電轉復后心房纖顫的復發。Colivicchi等[35]觀察了851例伴高血壓的心房纖顫患者，在電轉復或藥物轉復后給予他汀治療，降低了復律后1年內的心房纖顫復發風險(OR=0.72，P=0.01)。但Humphries等[36]的研究中并未觀察到他汀治療對復律后心房纖顫復發的影響。 Richter等[37]對接受心房纖顫消融術的患者進行回顧性分析發現，消融術后無心房纖顫復發與CRP、纖維蛋白原水平以及白細胞總數的下降有關，而與他汀治療無關。心房纖顫消融術前3個月開始服用他汀類藥物并不能改善術后心房纖顫的復發。但筆者認為在該研究中的心房纖顫患者均有著較長時間的心房纖顫病史及多種藥物療效不佳，這可能影響了他汀類藥物的有益作用。目前對于他汀類藥物是否有利于減少心房纖顫轉復或消融后的復發仍存有爭議，需進一步研究。

目前的研究結果提示，應用他汀類藥物對預防心臟手術后的心房纖顫有益。他汀類藥物可以減輕冠狀動脈旁路移植術(CABG)后患者的炎癥反應[38-39]。Dotani等[40]報道，CABG前3 d給予他汀治療可以顯著降低術后60 d及1年的心房纖顫發生率。 Ozaydin等[41]觀察了362例行CABG的患者，發現他汀治療可以顯著降低術后1周心房纖顫的發生風險(RR=0.47，P=0.02)。Auer等[42]也觀察到未接受他汀治療的患者術后心房纖顫發生的風險明顯高于他汀治療者(45.9%與32.8%，P<0.05)。在另一項前瞻性隨機雙盲對照研究，觀察了200例接受心肺血管分流術的患者，在術前隨機分為阿托伐他汀組(40 mg/d)和安慰劑組，結果顯示給予阿托伐他汀40 mg/d治療的患者，術后發生心房纖顫的風險明顯降低(OR=0.39，P=0.017)，同時術后未發生心房纖顫的患者CRP水平以及CRP高峰水平均低于發生心房纖顫的患者[43]。

大量文獻表明，炎癥反應在心房纖顫的發生及維持中起著重要作用，許多關于心房纖顫藥物治療的研究也都以此為靶點。除了他汀類藥物之外，研究發現血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物也可以通過抗炎作用而有益于心房纖顫的治療。心房纖顫發生的病理生理學機制仍在不斷深入地研究，氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統以及自主神經系統都在心房纖顫的發生及維持中發揮著作用，它們之間又有著極其復雜的相互作用，這些都需要進一步的研究加以明確。

1 Haisguerre M，Jais P，Shah DC，et al.Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary vein[J].N Engl J Med，1998，339(10)：659-666.

2 Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats[J].Circulation，1995，92(7)：1954-1968.

3 Korantzopoulos P，Kolettis T，Siogas K，et al.Atrial fibrillation and electrical remodeling： the potential role of inflammation and oxidative stress[J].Med Sci Monit，2003，9(9)：225-229.

4 Aviles R，Martin D，Apperson-Hansen C，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J].Circulation，2003，108(24)：3006-3010.

5 Chung MK，Martin DO，Sprecher D，et al.C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias[J].Circulation，2001，104(24)：2886-2891.

6 Gabay C，Kushner I.Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation[J].N Engl J Med，1999，340(17)：448-454.

7 Ommen S，Odell J，Stanton M.Atrial arrhythmias after cardiothoracic surgery[J].N Engl J Med，1997，337(3)：1429-1434.

8 Bruins P，Velthuis H，Yazdanbakhsh AP，et al.Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery：postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia[J].Circulation，1997，96(10)：3542-3548.

9 Ridker PM，Cushman M，Stampfer MJ，et al.Inflammation，aspirin and risk of cardiovascular disease in apparently healthy men[J].N Engl J Med，1997，336(14)：973-979.

10 Liuzzo G，Biasuccci L，Gallimore R，et al.The prognostic value of CRP and serum amyloid A protein in severe unstable angina[J].N Engl J Med，1994，331：417-424.

11 Nikfardjam M，Mullner M，Schreiber W，et al.The association between CRP on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction[J].J Intern Med，2000，247(3)：341-345.

12 Dernellis J，Panaretou M.C-reactive protein and paroxysmal atrial fibrillation：evidence of the implication of an inflammatory process in paroxysmal atrial fibrillation[J].Acta Cardiologica，2001，56(6)：375-380.

13 Frustaci A，Chimenti C，Bellocci F，et al.Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation[J].Circulation，1997，96(4)：1180-1184.

14 Dernellis J，Panaretou M.Effects of C-reactive protein and the third and fourth components of complement (C3 and C4) on incidence of atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2006，97(2)：245-248.

15 Abdelhadi RH，Gurm HS，Van Wagoner DR，et al.Relation of an exaggerated rise in white blood cells after coronary bypass or cardiac valve surgery to development of atrial fibrillation postoperatively[J].Am J Cardiol，2004，93(9)：1176-1178.

16 Burzotta F，Lacoviella L，Di Castelnuovo A，et al.Relation of the 174G/C polymorphism of interleukin-6 to interleukin-6 plasma levels and to length of hospitalization after surgical coronary revascularization[J].Am J Cardiol，2001，88(10)：1125-1128.

17 Gaudino M，Andreotti F，Zamparelli R，et al.The 174G/C interleukin-6 polymorphism influences postoperative interleukin-6 levels and postoperative atrial fibrillation.Is atrial fibrillation an inflammatory complication?[J].Circulation，2003，108(Suppl 1)：195-199.

18 Sata N，Hamada N，Horinouchi T，et al.C-reactive protein and atrial fibrillation： Is inflammation a consequence or cause of atrial fibrillation?[J].Jpn Heart J，2004，45(3)：441-445.

19 Aviles RJ，Martin DO，Apperson-Hansen C，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J].Circulation，2003，108(24)：3006-3010.

20 Dernellis J，Panaretou M.Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and recurrent atrial fibrillation[J].Eur Heart J，2004，25(19)：1100-1107.

21 Psychari S，Apostolou T.Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2005，95(6)：764-767.

22 Conway D，Buggins P，Hughes E，et al.Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol，2004，43(11)：2075-2082.

23 Yamashita T，Sekiguchi A，Iwasaki Y，et al.Thrombomodulin and tissue factor pathway inhibitor in endocardium of rapidly paced rat atria[J].Circulation，2003，108(20)：2450-2452.

24 Asselbergs FW，van den Berg MP，Diercks GF，et al.C-reactive protein and microalbuminuria are associated with atrial fibrillation[J].Int J Cardiol，2005，98(1)：73-77.

25 Almuti K，Rimawi R，Spevack D，et al.Effects of statins beyond lipid lowering： potential for clinical benefit[J].Int J Cardiol，2006，109(1)：7-15.

26 Matsuo T，Iwade K，Hirata N，et al.Improvement of arterial stiffness by the antioxidant and anti-inflammatory effects of short-term statin therapy in patients with hypercholesterolemia[J].Heart Vessels，2005，20(1)：8-12.

27 Ridker PM，Morrow DA，Rose LM，et al.Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol < 70 mg/dl and C-reactive protein < 2 mg/L.An analysis of the PROVE-IT TIMI-22 Trial[J].J Am Coll Cardiol，2005，45(10)：1644-1648.

28 Wolfrum S，Jensen K，Liao J.Endothelium-dependent effects of statins[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(5)：729-736.

29 Kumagi K，Nakashima H，Saku K.The HMG-CoA reductase inhibitor Atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model[J].Cardiovasc Res，2004，62(1)：105-111.

30 Shirosheta-Takeshita A，Schram G，Lavoie J，et al.Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs[J].Circulation，2004，110(16)： 2313-2319.

31 Dernellis J，Panaretou M.Effect of C-reactive protein reduction on paroxysmal atrial fibrillation[J].Am Heart J，2005，150(5)：1064.

32 Young-Xu Y，Jabbour S，Goldberg R，et al.Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease[J].Am J Cardiol，2003，92(12)：1379-1383.

33 Siu C，Lau C，Tse H.Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successful cardioversion[J].Am J Cardiol，2003，92(11)：1343-1345.

34 Ozaydin M，Varol E，Asian SM，et al.Effect of atorvastatin on the recurrence rates of atria fibrillation after electrical cardioversion[J].Am J Cardiol，2006，97(10)：1490-1493.

35 Colivicchi F，Guido V，Ficili S，et al.Effects of statin therapy on the recurrent of persistent atrial fibrillation in patients with essential hypertension： a propensity score-adjusted analysis[J].Eur Heart J，2004，25(Suppl)：353.

36 Humphries K，Lee M，Sheldon R，et al.Statin use and recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion[J].Am Heart J，2007，154(5)：908-913.

37 Richter B，Derntl M，Marx M，et al.Therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors，angiotensin Ⅱ receptor blockers，and statins： no effect on ablation outcome after ablation of atrial fibrillation[J].Am Heart J，2007，153(1)：113-119.

38 Brull D，Sanders J，Rumley A，et al.Statin therapy and the acute inflammatory response alter coronary artery bypass grafting[J].Am J Cardiol，2001，88(4)：431-433.

39 Chello M，Patti G，Candura D，et al.Effects of atorvastatin on systemic inflammatory response after coronary bypass surgery[J].Crit Care Med，2006，34(3)：660-667.

40 Dotani M，Elnicki D，Jain A，et al.Effect of preoperative statin therapy and cardiac outcomes after coronary artery bypass grafting[J].Am J Cardiol，2000，86(10)：1128-1130.

41 Ozaydin M，Dogan A，Varol E，et al.Statin use before the by-pass surgery decreases the incidence and shortens the duration of postoperative atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2007，107(2)：117-121.

42 Auer J，Weber T，Besent R，et al.A comparison between oral antiarrhythmic drugs in the prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery：the pilot study of prevention of postoperative atrial fibrillation(SPPAF)，a randomized，placebo-controlled trial[J].，2004，147(4)：636-643.

43 Patti G，Chello M，Candura D，et al.Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery：results of the ARMYDA-3(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After cardiac surgery)study[J].Circulation，2006，114(14)： 1455-1461.