門靜脈置管微泵中藥治療原發性肝癌臨床療效

吳孝雄 陳挺松 時良慧 羅 明 (第二軍醫大學東方肝膽外科醫院中西醫結合科，上海 200438)

肝癌血供比較復雜。Kan等〔1〕認為原發性肝癌存在雙重供血，中心以肝動脈供血為主，門靜脈主要供養腫瘤浸潤生長最活躍的邊緣區。Wakabayashi等〔2〕認為，門靜脈也參與了肝癌組織的血供，尤其是腫瘤的周邊部分和較小的腫瘤結節。血供較小的癌結節、無包膜或包膜不完整的肝癌，小肝癌多以門靜脈血供為主。肝硬化后肝動脈和門靜脈之間存在吻合支，肝癌患者伴有肝硬化的合并率為80%～85%，因此肝癌組織亦依賴于門靜脈的血供。然而，肝癌細胞對化療藥物敏感性低，且用于門靜脈化療的藥物因其肝腎毒副作用及胃腸道反應明顯，患者多不能耐受長時間化療。一些中藥注射液，目前已廣泛應用于肝癌的臨床治療。我科為30例原發性肝癌晚期患者行經皮肝穿刺門靜脈置管術，持續微泵中藥注射液進行治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年7月至2010年8月在我科住院的晚期肝癌患者30例，男26例，女4例;年齡31～78歲，中位年齡49歲。所有患者因總膽紅素偏高而不適宜行介入治療。所有病例均符合原發性肝癌的臨床診斷標準而確診，依據2001年9月第8屆全國肝癌學術會議上通過的“原發性肝癌的臨床診斷標準”:①AFP≥400 μg/L，排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結節狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。②AFP＜400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并有兩種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標志物(DCP、GGTⅡ、AFU及CA19-9等)陽性及一種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。③有肝癌的臨床表現并有肯定的肝外轉移病灶(包括肉眼可見的血性腹水或在其中發現癌細胞)并能排除轉移性肝癌者。所有病例影像學檢查提示腫瘤無法行手術切除，肝前無腹水。

1.2 方法 門靜脈置管微泵中藥:治療前患者代理人均簽字表示知情同意。具體方法:超聲實時引導下，穿刺點局麻后，用21G套管針附帶的擴皮針稍稍擴開穿刺處表皮后，斜向肝門方向進針，一般進針深度約8 cm左右，直至超聲清楚顯示穿刺針位于門靜脈內(門靜脈主干、矢狀部或右干)，抽出內芯，經套管送入交換導絲于門靜脈內。退出套管，導入一次性中心靜脈導管。連接一次性使用輸注泵(自控型/275 ml)(深圳市益心達醫學新技術有限公司)，輸注泵內裝中藥注射液，以每小時2 ml的速度勻速輸入藥液。皮膚表面縫合固定，穿刺處予高黏性透明貼膜保護，并注明日期、時間及藥液名稱。腹帶加壓包扎，測血壓、脈搏。治療前后均抽血化驗血常規、肝腎功能、凝血功能。中藥注射液的配置:華蟾素注射液150 ml用5%葡萄糖注射液125 ml稀釋，欖香烯注射液1 400 mg，斑蝥酸鈉維生素B6注射液180 ml用5%葡萄糖注射液95 ml稀釋。中藥注射液的選擇原則:有熱毒、疼痛者選用華蟾素注射液，既往行介入或放療者選用欖香烯注射液，其他患者選用斑蝥酸鈉維生素B6注射液。每例患者連續治療2個周期，1個月為一個周期。

2 結果

使用華蟾素注射液治療12例，欖香烯注射液治療8例，斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療10例。所有病例無手術死亡及嚴重并發癥發生。多數患者行門靜脈置管后穿刺處輕度疼痛伴上腹部輕度刺痛，未行特殊處理，1～2 h內均自行緩解，考慮由門靜脈內留置管與血管壁接觸所致。所有病例治療后行腹部超聲、CT或磁共振檢查，對目標病灶和非目標病灶療效分別進行評價，根據RECIST實體瘤最佳總療效評價標準〔3〕，部分緩解(PR)者6例(20.00%)，穩定(SD)者20例(66.67%)，進展(PD)者4例(13.33%)，疾病控制率(PR+SD)為86.67%。

3 討論

蔡植華等〔4〕采用肝動脈栓塞化療與干擾素的聯合治療中晚期肝癌24例，存活期＞1年以上的占62.5%。黎壯偉等〔5〕采用右鎖骨下靜脈穿刺或靜脈穿刺留置導管，連接化療泵，持續24 h靜脈滴注復方苦參注射液，治療中晚期肝癌30例，疾病控制率為70%。本組30例患者治療效果較好，主要有以下方面原因:①門靜脈給藥途徑:門靜脈置管持續灌注治療是一種肝臟的局部治療方式，藥物可直接進入腫瘤區域，使局部藥物濃度升高，同時由于門靜脈壓力相對較低，流速慢，藥物在腫瘤局部停留的時間較長，可提高抗腫瘤效果，其療效明顯優于外周靜脈給藥抗腫瘤治療。經證實門靜脈置管血藥濃度達到靜脈給藥血藥濃度的100～400倍〔6〕。②中藥確切的抗癌作用:現代研究認為，華蟾素可能通過抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤血管形成及增強機體免疫力等機制產生抗腫瘤作用〔7〕。欖香烯是從姜科植物溫郁金中提取的抗癌有效成分，可降低腫瘤細胞有絲分裂能力，誘發腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長;該藥還能直接作用于細胞膜，使腫瘤細胞破裂，可以改變和增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發和促進機體對腫瘤細胞的免疫反應。斑蝥酸鈉能抑制腫瘤細胞蛋白質和核酸的合成，繼而影響RNA和DNA的生物合成，最終抑制癌細胞的生成和分裂;可降低腫瘤細胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力，改善細胞能量代謝，同時降低癌毒素水平;可直接抑制癌細胞內DNA和RNA合成及前體的滲入，使癌細胞形態和功能發生變化，直接殺死癌細胞。③中藥個體化治療:華蟾素具有清熱解毒、化瘀潰堅的功效，故熱毒內蘊、血瘀疼痛的肝癌患者選用該藥。欖香烯有降低放、化療的毒副作用，故既往行介入或放療者選用該藥。肝癌患者，特別伴有白細胞低下者，選用斑蝥酸鈉更加適宜。④中藥抗癌毒副作用小:根據2010年巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC分期)原則，C期(晚期)患者如不能行介入治療，可以接受臨床試驗。在我國，中醫藥抗癌增加了患者治療機會。一些藥物還能增強免疫力，抑制乙肝病毒復制，與第三代化療藥物或分子靶向藥物相比費用低廉。目前抗癌中藥注射液主要為外周靜脈滴注，本研究證明肝穿刺門靜脈置管微泵中藥無明顯不良反應，在技術操作上風險小，且療效確切。徐澤等〔8〕認為，實體瘤全身靜脈化療僅有極少量的藥物能達到癌灶部位，而絕大部分的細胞毒藥物作用于全身正常組織細胞，這是不合理的。門靜脈置管微泵中藥不僅治療原發性肝癌，還可以治療經門靜脈途徑轉移性肝癌，或應用于肝癌及腹部腫瘤術后預防復發，前景廣闊。

1 Kan Z，Ivancer K，Lunderquist A，et al.In vivomicroscopy of hepatic tumors in animal models:a dynamic investigation of blood supply to hepatic metastases〔J〕.Radiology，1993;187(7):621-6.

2 Wakabayashi H，Ishimura K，Okano K，et al.Is preoperative portal vein embolization effective in improving prognosis after major hepatic resection in patients with advanced-stage hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer，2001;92(9):2384-90.

3 馬建輝.重視實體瘤療效評價標準的變革-RECIST概要〔J〕.中華泌尿外科雜志，2006;27(2):77-9.

4 蔡植華，鄭乃瑩，王碧榮.肝動脈栓塞化療與干擾素治療中晚期肝癌的臨床療效研究〔J〕.中國醫藥指南，2011;34(2):354-5.

5 黎壯偉，鄧 力，陳慶強，等.復方苦參注射液持續靜脈滴注治療中晚期肝癌的療效觀察〔J〕.湖北中醫雜志，2010;32(11):11-2.

6 朱悅琦，程英升，李明華.經皮經肝穿刺門靜脈置管術在良性肝臟及胰腺疾病中的臨床應用〔J〕.介入放射雜志，2007;16(2):135-8.

7 曾柏榮，何 欣，李 平.華蟾素經靜脈、肝動脈序貫給藥治療原發性肝癌臨床研究〔J〕.中國中醫急癥，2009;18(4):525-7.

8 徐 澤，徐 杰.癌癥治療新概念與新方法〔M〕.北京:人民軍醫出版社，2011:68.