老年類風濕關節炎的臨床診治要點

王莎莎 沈 鷹 (解放軍廣州軍區廣州總醫院風濕免疫專病中心，廣東 廣州 510010)

類風濕關節炎(RA)60歲以后起病的稱為老年RA(EORA)，在臨床表現、診斷治療上與年輕RA(YORA)相比有其特殊之處〔1〕。現將EORA的臨床表現特點、診斷、治療相關情況綜述如下。

1 EORA的臨床特點

1.1 發率病 EORA發病率明顯高于RA總體發病率，男性發病者多，且多急性起病〔2〕。RA在我國患病率約 0.32% ～0.34%，而EORA發病率約2%，且近年來有增高的趨勢〔3〕。衰老導致免疫系統衰退，使得老年機體容易受外來病原體攻擊出現感染，許多研究表明〔3〕感染因素可能參與了RA的發病過程。同時衰老過程中，T、B細胞絕對數減少、亞群發生變化，使免疫細胞的識別能力減弱，易攻擊自身組織，產生多種自身抗體〔4〕。故EORA發病率相對高可能與老年機體容易感染、容易發生自身免疫反應有關。有研究發現〔3〕RA病人體內雄激素及其代謝產物水平明顯降低，而健康男性從50～59歲開始出現血清總睪酮和游離睪酮水平下降，故EORA好發于男性，可能與老年男性雄激素的降低有關。而EORA急性起病者多的機制目前尚不明確。

1.2 好發于膝、肩等大關節〔2〕解剖學〔5〕發現滑膜與軟骨的比值按高低排序為掌指關節、近端指間關節、腕關節、膝關節、肩關節、踝關節、足關節、肘關節、髖關節、關節旁組織、顳下頜關節、脊柱、胸鎖關節，比值最高的關節正是RA中最容易受累的關節，故YORA患者最常見的受累關節是掌指關、近端指間關節、腕關節，大關節通常在小關節之后出現癥狀。而隨著年齡的增長，軟骨逐漸受損，使膝肩關節滑膜與軟骨的比值提高，可能是EORA常好發于膝、肩等大關節的一個因素。

1.3 相關指標 抗環瓜氨酸抗體(抗CCP抗體)增高的相對多，血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)臨床特異性較差〔6〕。研究顯示〔7〕抗CCP抗體對RA的敏感性為60% ～80%，特異性可達96% ～97%，EORA患者抗CCP抗體較YORA陽性率更高〔6〕，其可能與EORA患者自身免疫性反應增加，自身抗體產生增多有關。ESR、CRP為非特異性炎癥指標，多種病理情況下都會增高，有時生理情況下亦可升高，老年人多合并多種疾病，均會導致其升高，故兩指標高低有時與EORA患者癥狀輕重會不相符，不能如實反映RA病情輕重。

1.4 繼發病 更易繼發干燥綜合征、肺間質病變，多合并骨性關節炎、骨質疏松、手足常伴凹陷性水腫，以風濕性多肌痛起病者較YORA多〔6〕。衰老過程中，機體內分泌系統發生改變，腺體萎縮，分泌減少，在發生RA后，產生多種抗體，進一步導致腺體分泌減少，使EORA患者更易出現干燥綜合征。老年人本來肺組織的彈力纖維減少，膠原纖維增多，而在發生RA后免疫細胞的活化，免疫球蛋白、致炎性細胞因子以及氧自由基等炎癥介質產生增多，進一步破壞肺組織結構，導致肺間質病變增多。由于骨骼肌肉系統衰退，軟骨衰退，導致老年人多出現骨性關節炎。由于內分泌紊亂、鈣攝入及吸收不足、運動負荷減少，老年骨質疏松者明顯增多。由于老年患者多合并心血管、腎臟疾病以及肌肉系統的萎縮，導致更容易出現凹陷性水腫。由于神經肌肉系統的改變，更易出現多肌肉疼痛。

2 EORA的診斷和鑒別

2.1 抗CCP抗體陽性較關節腫痛部位、數目及RF對早期診斷更具意義 2009美國風濕病學年會上公布了最新的RA分類標準〔8〕:腫痛關節部位及數目、CRP或 ESR數值、RF或抗CCP抗體滴度、病程四方面積分達6分者可診斷RA。根據診斷標準，EORA大關節受累所得積分不高，而抗CCP抗體可得2～3分，此外不少研究發現〔9〕EORA患者RF陰性率高，同時健康老年人RF陽性率高達10% ～15%，因此RF對EORA的診斷意義相對較低，而抗CCP抗體陽性對早期診斷更具意義。

2.2 關節鏡下觀察滑膜形態并留取病理，可提高EORA診斷率 關節鏡廣泛運用于臨床，關節鏡下不同滑膜炎的滑膜形態有一定差異，在一定程度上有助于滑膜炎病因診斷，關節鏡檢結合滑膜病檢可作為RA早期診斷依據〔10〕。RA滑膜形態在關節鏡下可有3種共同表現，①滑膜呈團簇狀結節樣增生，絨毛粗大呈柞狀，顏色為暗紫色;②在半月板、間窩軟骨面及十字韌帶表面可見爬行的血管翳;③滑膜中夾雜白色的壞死纖維素，盡管至今尚未發現RA賴以確診的滑膜形態，但如果上述共性表現中的三者同時出現，則RA可能性極大〔11〕。關節鏡的價值還在于鏡下能更廣泛切除所觀察到的關節滑膜并留取病理。

2.3 需與骨性關節炎、痛風性關節炎、風濕性多肌痛等鑒別

EORA患者合并骨關節炎者增多，高達75.6%〔12〕，以膝關節為首發關節者可被誤診為骨關節炎，因而對老年人出現膝關節持續腫脹，經休息和非甾體抗炎藥治療不能緩解者應考慮早期RA的可能。EORA患者可有風濕性多肌痛樣表現，初期可有上肢、臀部肌肉僵硬和疼痛表現，逐漸出現四肢關節對稱性腫痛，發展成為典型的RA，故在診斷老年風濕性多肌痛時需密切觀察，可能為EORA初期。多關節受累痛風在老年人中常見，而且70歲以上的老人16%有高尿酸血癥〔12〕，故對老年人痛風的診斷應認真鑒別，注意觀察秋水仙堿治療效果、滑液和組織中是否發現尿酸鹽結晶等以防止誤診。

3 EORA的治療

老年人各重要器官生理功能都有不同程度的衰退，使藥物的藥動、藥效、不良反應和毒副作用等都有一定變化，治療劑量和中毒劑量更接近，加上大多數老年人患多種疾病，需同時應用多種藥物，易造成藥物之間的互相作用，增加毒副反應的發生〔4〕。而用于治療RA的各類藥物大多副作用明顯且需長期服用，故EORA患者的治療更需要重視用藥安全和個體化治療。

3.1 非甾體抗炎藥(NSAIDs) 其通過抑制環氧化酶(COX)，阻斷花生四烯酸合成前列腺素(PG)，從而產生抗炎、解熱、鎮痛等治療作用，對緩解癥狀效果明顯，且起效較快。傳統的NSAIDs如雙氯芬酸、布洛芬，可能引起嚴重的腸胃道損傷，因此，對有潛在危險的人群，可合并運用胃黏膜保護劑、抑酸劑;對于有消化道潰瘍、胃出血和穿孔等病史，可選用栓劑等直腸給藥或者選擇COX-2特異性抑制劑如塞來昔布、依托昔布，此類藥有報道其可能有促血栓形成作用，故對于有心腦血管缺血性疾病者需謹慎使用〔13〕。同時NSAIDs還可抑制前列腺素，影響其對腎臟有效血流量的調節作用。對于腎臟灌流下降或有下降趨勢者，需慎重用藥，主張選用奈丁美酮，因該藥在進入腎臟之前被轉化為非活性代謝產物，對前列腺素合成影響較少。

3.2 糖皮質激素 對于關節癥狀較重、炎癥指標高，常規治療效果欠佳者，可使用糖皮質激素與其他緩解病情抗風濕藥(DMARDs)聯合短期應用于初始治療階段〔13〕。激素常見的副作用有胃腸道反應、骨質疏松、水鈉潴留、電解質紊亂，而老年人更容易出現上述癥狀，因此要嚴格控制劑量。國內研究顯示:EORA活動期患者，口服小劑量激素(潑尼松5～10 mg/d，2～6個月)，可有效改善關節功能，并未對患者的骨質產生破壞影響，全身不良反應發生率低〔14〕。國外有研究認為糖皮質激素長期小劑量(口服潑尼松10 mg/d，2年)應用能起到DMARDs的作用，如和其他DMARDs聯合使用，則能更好地控制疾病活動〔15〕。早期運用激素可改善關節功能，減輕患者痛苦、迅速控制癥狀，但長期激素治療的負面作用始終存在，務必嚴格控制劑量、短期、個體化治療，同時酌情給予胃黏膜保護劑、抑酸劑、鈣劑、骨化三醇等藥物，一旦癥狀控制，應及時將激素逐漸減量直至停用。

3.3 緩解病情抗風濕藥(DMARDs)2009年風濕聯盟RA治療指南提出治療的目標是盡早使每例患者病情緩解或低級功能活動標準，一經確診就應立即使用DMARDs治療。國際公認的治療窗口期為3個月，即在發病3個月內開始DMARDs的治療〔16〕。研究顯示，早期接受正規DMARDs治療的患者預后明顯優于3～6個月后接受治療的患者〔17〕，這一原則同樣適用于EORA患者。

3.3.1 甲氨蝶呤(MTX)MTX是DMARDs治療的首選藥物之一，它主要通過腎臟排泄，其不良反應有胃腸道癥狀、肝損害、骨髓抑制等，其不良反應程度主要取決于腎功能狀態而不是患者年齡，肌酐清除率＜62.6 ml/min的RA患者使用MTX后不良反應較為強烈。研究顯示〔13〕較大劑量的MTX長期應用易導致肺間質纖維化，在老年患者尤為常見，選用前及服藥過程中應注意肺部變化。因此，嚴格掌握適應證，小劑量MTX聯合小劑量葉酸治療老年RA患者是安全的〔18〕，可給予較小劑量應用2個月，5 mg/w，如無不良反應，再增加至7.5 mg/w。

3.3.2 柳氮磺胺吡啶(SSZ)SSZ主要通過肝臟乙酰化后從尿液排出，其出現胃腸道反應，主要與劑量和肝臟乙酰化表型有關。老年人由于肝臟衰退，對藥物的代謝減慢，易發生胃腸道反應，此時減量可減輕癥狀，而不需停藥〔13〕。由于其可抑制葉酸的吸收和代謝，易導致合并營養不良者出現葉酸缺乏，需適當補充葉酸。

3.3.3 來氟米特(LF)LF為一種新的抗代謝性免疫抑制劑，已廣泛用于RA的治療，研究顯示其亦可有效治療EORA患者〔19〕。其治療活動性RA患者可出現各種血細胞減少癥、肝功損傷〔20〕，在EORA患者中更常見，運用時需密切觀察，監測血常規、肝功能。

3.3.4 DMARDs的聯合用藥 研究證明〔13〕，DMARDs聯合應用的治療效果明顯優于單一用藥。目前常用的聯合用藥組包括 MTX+SSZ，MTX+LF，MTX+ 羥氯喹(HCQ)，MTX+SSZ+HCQ及SSZ+HCQ等。對老年RA用LF+MTX治療時，肝損害及血細胞減少癥的發生率高于單用LF或MTX，而對于70歲以上RA患者，給予減量治療，如MTX 7.5 mg/w、LEF 10 mg/d、潑尼松7.5 ～10 mg/d，既安全亦較為有效〔21〕。

3.4 生物制劑 抗腫瘤壞死因子(TNF)-α制劑Etanercept、Infliximab可迅速緩解病情，治療EORA療效肯定〔22〕。但需注意TNF-α是人體自然免疫反應中的一個重要成分，不適當的抑制會使人體免疫異常甚至缺損，最常見的不良反應是繼發感染，主要包括結核桿菌感染、真菌感染、病毒感染等，同時老年人免疫功能低下，更應注意防止繼發感染，在應用生物制劑前要做好結核、病毒性肝炎的檢查，運用過程中應密切觀察。

3.5 中藥及其制劑 中藥及其制劑在治療EORA方面有其獨特優勢，如聯合 DMARDs、NSAIDs可增加療效。

3.5.1 中醫辨證治療 中醫辨證結合西醫治療EORA療效肯定。一些學者對近十年來中醫藥治療EORA的文獻資料進行分析發現中醫藥治療EORA具有療效好、毒副作用小、針對性強、方法多等特點〔23〕。EORA病機總體上屬本虛標實，虛實夾雜，本虛為年老體衰，肝腎精氣血虧損，衛外不固;標實為風寒濕熱之邪外侵，內外合邪，痹阻肌肉、關節、經絡，導致氣血運行不暢導致痹證;治療原則應為扶正顧本，攻補兼施;早期以祛邪外出為主，祛風、散寒、祛濕、清熱，晚期以扶正為主，補養肝腎、益氣養血，同時活血化瘀、通絡止痛貫穿治療始末。

3.5.2 中成藥制劑 已廣泛運用臨床的中藥免疫抑制劑包括雷公藤多苷、白芍總苷、昆仙膠囊等。雷公藤多苷、昆仙膠囊對婦女卵巢有一定影響，而老年人無生育問題，更適合使用此類制劑。雷公藤多苷片聯合西藥MTX療效好且不良反應少，是一種簡單、安全、有效的治療方案〔24〕。白芍總苷不良反應主要是腹瀉，減量后可減輕，其聯合MTX治療RA，較單用MTX為主的DMARDs治療在總有效率方面表現出一定的優勢〔25〕，同時其由白芍中提取，具有一定護肝作用，聯合運用可減少傳統DMARDs治療的毒副作用，尤其可顯著降低肝功能異常的發生率。

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