關于明膠空心膠囊標準中脆碎度檢查的建議

李如棟，覃志高（1.武警廣西總隊醫院，南寧530003；2.南寧食品藥品檢驗所，南寧530001）

明膠空心膠囊最初稱為空心膠囊[1-3]，因其由膠囊用明膠加輔料制成，為區別于其他以非明膠為原料的產品，特改名為明膠空心膠囊[4]。由于明膠空心膠囊本身并不產生藥效，只作藥粉“容器”用，因此，其品種歸屬曾引起爭議（有觀點主張列為藥品包裝材料），故2005年版《中國藥典》未收載其質量標準。為進一步規范、提高標準，中國醫藥包裝協會起草了該產品的行業標準[5]。后來認識到其與藥品質量息息相關，膠囊的好壞直接影響了藥效的發揮及藥性，所以2010年版《中國藥典》[6]重新收載其質量標準。為保證其在生產、運輸、使用過程中不出現由于破裂而漏粉的現象，歷版標準均規定了脆碎度檢查項目。從該檢查項目的發展來看，其標準得到很大提高，但在日常檢驗中，筆者發現，該項目檢查方法尚存在諸多不足之處。現將其不足之處提出并與同行共同商討，以期對該檢驗標準進一步提高。

1 歷版標準內容

1.1 1989年版衛生部標準（標準1）[1]

“取本品20粒，將帽、體分開，置于表面皿中，移入盛有碳酸鉀飽合溶液的干燥器皿內[該干燥器預先置于（25±1）℃恒溫箱內放置6 h以上]，置于25℃恒溫箱內保溫24 h，取出，立即用拇指和食指輕捏帽或體的切口處，使成合縫，如有破碎，不得超過2節。”

1.2 1996年版衛生部標準（標準2）[2]與2000年版《中國藥典》（標準3）[3]

“取本品50粒，置于表面皿中，移入盛有硝酸鎂[Mg（NO3）2·6H2O]飽和溶液的干燥器內，置于（25±1）℃恒溫24 h，取出，立即逐粒放入直立在（松）[2]木板（厚度2 cm）上的玻璃管內，將圓柱形砝碼[材質為聚四氟乙烯、直徑為22 mm、重（20±0.1 g）]在玻璃管（內徑為24 mm，長為200 mm）口處自由落下，視膠囊是否破裂，如有破裂，不得超過15粒。”

1.3 2007年明膠空心膠囊標準（標準4）[5]與2010年版《中國藥典》（標準5）[6]

“取膠囊50粒，置于表面皿中，移入盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內，置于（25±1）℃恒溫24 h，取出，立即分別逐粒放入直立在木板（厚度2 cm）上的玻璃管（內徑24 mm、長200 mm）內，將圓柱形砝碼[材質為聚四氟乙烯，直徑為22 mm，重（20±0.1 g）]從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂，如有破裂，不得超過2[5]（5）[6]粒。”

2 疑點分析與建議

2.1 相對濕度的控制

2.1.1 相對濕度的明確性。標準1～3貯藏要求為“密封，在陰涼干燥處保存”，標準4～5貯藏要求為“貯存條件為相對濕度35%～65%，溫度15～25℃”；同時，標準2～5要求在盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器內檢查，而含硝酸鎂飽和溶液的干燥器內的相對濕度卻沒有明確具體數值，所以檢查時的相對濕度與貯存條件的相對濕度是否相符則無法從標準中得到驗證。為了確定在此條件下的相對濕度，筆者將配制好的硝酸鎂飽和溶液用燒杯盛裝后置于干燥器中，同時放入自動溫濕度記錄儀，觀察溫濕度均已處于平衡狀態時，24 h內連續記錄其溫濕度，在溫度符合條件的前提下[即：（25±1）℃]，干燥器中的相對濕度在（37±2）%范圍內。故為體現標準的科學性、嚴謹性及權威性，應參照《中國藥典》附錄[6]的相關描述，將其描述為“硝酸鎂飽和溶液[25℃時，相對濕度為37.0%（精確數值應由有關部門進一步確定）]”則可以使標準規定一目了然。可以看出，這一相對濕度已與貯存的濕度低限極接近，已經包含膠囊脆碎度加速試驗的因素，是不是標準制訂者在制訂標準時已予以考慮？筆者認為應加以提醒。

2.1.2 硝酸鎂飽和溶液的制備依據。經查找，標準2～5均未收載硝酸鎂飽和溶液的制備過程。根據《中國藥典》現行2010年版二部附錄[6]（硝酸鎂，能溶于乙醇及氨溶液，溶于水……）與凡例[6][溶解系指溶質1 g（ml）能在溶劑10 ml～不到30 ml中溶解；試驗方法：除另有規定外，稱取研成細粉的供試品或量取液體供試品，于（25±2）℃一定容量的溶劑中，每隔5 min強力振搖30 s；觀察30 min內的溶解情況，如無目視可見的溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解]的相關內容及飽和溶液的現象（即：經溶解試驗后，溶液中存在目視可見的溶質），筆者以硝酸鎂的溶解度為“溶解”的級別進行試驗，在30 ml的水中每次加入1 g硝酸鎂，按上述方法操作，一直加硝酸鎂至60 g，尚未觀察到溶液底部有目視可見的溶質存在。筆者試圖在互聯網上查找相關信息，有報道[7]，硝酸鎂在不同溫度（℃）時每100 ml水中的溶解克數：62.1 g/0℃，66 g/10℃，69.5 g/20℃，73.6 g/30℃，78.9 g/40℃，78.9 g/60℃，91.6 g/80℃，106 g/90℃。而筆者的試驗顯示，在（25±2）℃時，硝酸鎂的溶解度大于200 g/100 ml。由此可見，在現有的資料下，無法準確快速配制出硝酸鎂飽和溶液。筆者后來在上述溶液的基礎上直接將硝酸鎂的量加至150 g，方在燒杯底部出現目視可見的溶質。為了使標準更具操作性，以消除檢驗者的困惑，建議將硝酸鎂飽和溶液的制備在標準中具體列出[如：取30 ml水，加入150 g硝酸鎂（精確數值應由有關部門進一步確定），充分攪拌30 min（如硝酸鎂溶解完，則應加至不能溶解），即得]。

2.1.3 硝酸鎂飽和溶液的存放方式。上述5個標準中，對于飽和溶液的存放方式的描述均為“盛有硝酸鎂（碳酸鉀[1]）飽和溶液的干燥器皿內”。實際上，這種描述不明確，其可理解為至少有2種存放方式：第一，直接將制備好的硝酸鎂飽和溶液倒在干燥器底部即平時盛裝硅膠的部位；第二，以敞口容器（如燒杯）盛裝后放在瓷檔板上。可能這2種方式并不影響最終結果，但第二種方法相對來說后續工作比較簡單易行，更換方便，如果能夠加以明確，則也能體現標準的人性化一面。

2.1.4 溫濕度的平衡措施。經比較可以看出，除了標準1外，其他4個標準均未提及干燥器需要進行溫濕度的平衡。由于通常所用的干燥器為玻璃材質的，且有一定厚度，其傳熱性能較差，如果其初始溫度與試驗要求不一致，應該需要一定時間來平衡溫差方能往下進行試驗。溫差越大，需要平衡的時間就越長，為此，筆者將35℃（南方省份夏秋季節室溫常達到此溫度）的干燥器（里面放置溫度計）置于（25±1）℃的空調房3 h后，內外溫度方基本一致。所以標準1要求該干燥器預先置于（25±1）℃恒溫箱內放置6 h以上是有根據的。筆者通常是將其置于（25±1）℃過夜后，方放入膠囊進行試驗，建議標準修訂時，將溫濕度的平衡步驟考慮進去。

2.2 檢驗器具的明確

2.2.1 木板材質的影響。標準2～5要求使用到（松）木板（厚度2 cm），除了標準2標明用松木板外，其他3個標準未標明木板的材質。就硬度來說，木板大體可分為軟木（杉木等）、中等硬度木（松木等）及硬木（如紅木、鐵木等），不同材質的木板對撞擊的緩沖能力是不一樣的。越軟的木板，緩沖作用越大（產生近似彈性變形），膠囊被撞擊而破裂的幾率與程度越小；反之，越硬的木板，緩沖作用越小，沖擊力則越大，膠囊被撞擊而破裂的幾率與程度越大。所以，如果不規定木板材質，試驗結果就毫無意義，因為以軟木檢驗合格的膠囊，改為用硬木檢驗，可能得出不合格的結論。建議采取標準2所規定的松木板（或經過驗證后，由有關部門指定以某種便于批量生產的硬度相符的其他材質代替）進行檢查，方能確保試驗結果的一致性。

2.2.2 玻璃管、砝碼的尺寸與選用。為保證圓柱形砝碼[材質為聚四氟乙烯，直徑為22 mm，質量為（20±0.1）g]自由下落時不發生偏離，標準2～5均要求使用玻璃管（內徑24 mm，長200 mm）來相對固定其軌跡。可以看出，除砝碼的質量給出誤差范圍外，其他數值均為固定值，筆者認為這樣的表述不科學，應該規定一個誤差范圍才符合實際情況。筆者在購買該檢查裝置時，只能單獨買到砝碼，廠家并不配套專用的玻璃管，經多方聯系，一玻璃廠家答復只有內徑25 mm玻璃管，內徑24 mm玻璃管在市面上基本找不到。如果有一個允許范圍[如：內徑（25±1）mm]則不存在規格不符的問題。砝碼的尺寸也應作相應規定。另外，如果能證實材質不影響測定結果，以硬質塑料管代替玻璃管更便于貯存、運輸、使用，抗破損能力更強。

2.3 自由落程之議

盡管上述標準規定的玻璃管的長度為200 mm，卻沒有明確規定砝碼的自由落程是多少，由行業標準得知，膠囊外徑在5.0～8.6 mm之間，如果砝碼的底部剛好與管口齊平，則落程為195～192 mm，此時操作要十分注意使砝碼在管口的正上方，否則砝碼不能順利下落或在下落過程中與玻璃管發生反復碰撞而不再能自由下落；另外一種操作則是將砝碼伸入玻璃管10～30 mm，待調好位置后再讓其自由下落，這樣比較方便并不易發生碰撞，但落程會縮短。2010年版《中國藥典》中片劑脆碎度檢查[6]中規定片劑的落程為155 mm，故筆者建議，膠囊的該項檢查也應該明確規定砝碼的落程（具體數值應由有關部門研究決定），方可消除操作的隨意性，保證結果的重現性。至于玻璃管的長度，筆者認為應該在離管口10～30 mm處劃一起始線，以下的長度達到規定的落程即可。需強調的是，落程應考慮是否扣除膠囊的直徑。

2.4 結果判斷之議

上述標準中，標準1檢查20粒（40節），破裂不得超過2節（1粒）；標準2、3檢查50粒，破裂不得超過15粒；標準4檢查50粒，破裂不得超過2粒；標準5檢查50粒，破裂不得超過5粒。如果僅從字面理解，很容易讓人產生膠囊的抗震能力（脆碎度）很差的錯覺：法定標準居然允許膠囊在運輸、貯存、使用過程中產生最高達10%的破裂率。事實上，筆者從事藥品檢驗十余年，基本上沒有發現正規廠家生產的膠囊劑（已填裝內容物的成品）發生破裂的情況；但在空心膠囊該項目的檢查中，某些廠家的膠囊往往有2～4粒發生破裂。之所以出現實際與試驗不相符的情形，筆者認為，是試驗條件相比實際條件而言太過于苛刻，不能真實模擬膠囊在生產、運輸、貯存、使用過程中的抗震動效果，以至于與“藥品的質量是生產出來而不是檢驗出來”的檢驗基本宗旨相矛盾。應該對其試驗條件進行改進，改進的參數有2個：砝碼的落程及質量。至于具體指標則應由標準制訂部門深入研究，反復認證后方可確定。

3 討論

明膠空心膠囊的質量標準被國家藥品標準收載已有20多年，隨著人民生活水平的不斷提高，對膠囊的質量要求也在不斷提高，并增加了很多檢驗項目，但是脆碎度檢查項目在最近4版標準（標準2～5）中卻基本沒有變化，并存在筆者上述提到的問題。這表明不是標準完美了，而是沒有投入足夠的人力、物力、財力對其進行標準提高。筆者也是在“毒膠囊”事件后方有機會進行該項檢查，直到真正操作時，才發現標準內容描述指導性不強、可操作性差。建議有關部門應針對上述問題作出明確規定，方使標準發揮應有的指導作用。

[1]衛生部藥典委員會.WS1-295-（B）-89空心膠囊[S].1989.

[2]衛生部藥典委員會.衛生部頒藥品標準：二部：5冊[S].1996：39-40.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2000年版.北京：化學工業出版社，2000：438-439.

[4]周濤.明膠空心膠囊標準簡介[J].明膠科學與技術，2008，28（1）：47.

[5]中國醫藥包裝協會.YBX-2000-2007明膠空心膠囊[S].2007.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：凡例、1204-1206、附錄69、附錄164、附錄199.

[7]化學信息搜索網.硝酸鎂[EB/OL].（2009-01-06）[2012-05-20].http：//www.chemicalbook.com/ProductChemical-PropertiesCB1122970.htm.