帕金森病的免疫學研究進展

畢鐵琳 付秀娟 周翔宇 (吉林大學第二醫院，吉林 長春 3004)

帕金森病(PD)是一種常見的神經系統退行性疾病，老年患者多見，平均年齡在60歲左右。1817年由英國醫生James Parkinson首先系統描述。其主要的病理特征是中腦-黑質多巴胺(DA)能神經元變性伴Lewy小體形成，由此而引起黑質紋狀體DA含量顯著性減少而致病。PD起病隱襲，進展緩慢，其臨床表現主要為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢反射受損，與此同時，患者也可能會伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。PD的診斷主要依靠病史、臨床癥狀和體征。目前采用的主要治療手段是藥物治療，左旋多巴制劑仍是最有效的藥物;而手術治療僅僅是藥物治療的一種有效補充;康復、心理治療也能在一定程度上改善癥狀，然而上述手段均無法阻止病情的發展，也無法完全治愈疾病，但有效地治療能顯著提高患者的生活質量。

1 PD免疫學研究的提出

Eadie等根據昏睡性腦炎最常見的并發癥是PD而最早提出PD與免疫反應異常有關〔1〕。但隨后的研究發現，這種腦炎后PD與原發性PD存在本質區別。尤其在神經病理學方面，前者除了影響黑質外，還有其他部位的病理改變，并且以神經纖維變性及缺乏Lewy小體為特征。然而隨著免疫學研究技術水平的提高，近年來開始有越來越多的研究結果支持Eadie的新觀點，如Marttila等〔2〕發現PD病人伴有淋巴細胞亞群異常，其后關于PD的細胞免疫和抗DA能神經元抗體等實驗也相繼在國內外文獻報道〔3〕。

2 PD與免疫相關的病因病機

2.1 IgG引起的自身免疫反應 自身免疫反應并不是PD發生的主要原因，但是它在一定程度上促進了病情的發展。目前已有報道 PD患者體內存在著自身抗體〔4〕，特別是腦脊液(CSF)中含有IgG，對DA能神經元具有毒性作用，雖然造成此毒性的原因尚不清楚，但已有學者認為IgG通過毒性作用使神經元崩解，然后釋放一種抗原物質，可導致神經元大量崩解死亡，這些崩解的神經元又可釋放更多的抗原成分，進而引發一種惡性循環。Kuans等報道了1例女性患者在出現系統性紅斑狼瘡癥狀13年后患了PD，從其血清中檢測到抗DA能神經元抗體，CSF中IgG指數也升高，而其他10例不伴有PD的紅斑狼瘡患者CSF中并未檢測到IgG指數升高〔5〕，由此推測由CSF中的IgG引起的自身免疫反應會引發或促進PD發生。

2.2 外周淋巴細胞引起的免疫異常 近年來，PD患者外周淋巴細胞免疫異常屢見報道。晚期患者細胞數降低，對有絲分裂原的植物血凝素(PHA)和刀豆蛋白A(ConA)的反應低于正常;未治療患者血清中IgM和IgA水平較低;晚期PD患者的外周血單個核細胞的Ig數減少，這可能是因為患者B細胞自身分泌Ig的缺陷或者單核細胞介導的B細胞抑制。Fiszer等發現升高的CD+T細胞群與PD有一定的關系，其受體的T細胞可以識別不同的抗原，并且可以產生多種細胞因子，所以CD+T細胞升高可能會造成細胞因子的失調，進而引發免疫功能的紊亂〔6〕。盡管外周免疫異常的機制目前尚不清楚，但大量報道表明其與PD的發生存在著一定的關系。

2.3 中樞神經引起的免疫異常 研究發現，丘腦下部及交感神經會直接參與免疫調控，若破壞丘腦下部前區會使淋巴細胞的有絲分裂受到阻礙。PD患者的基底節到丘腦下部乳頭體的DA通路會發生異常已被多次報道。Boka等〔7〕發現PD患者和非PD患者的多數DA能神經元胞體和突起存在腫瘤壞死因子-α(TNF-A)受體，但是TNF-A免疫陽性膠質細胞僅存在于PD患者的腦中，這為TNF-A在PD中起到的作用提供了有效證據。Le等〔8〕發現PD患者CSF對DA能細胞株MES2315有毒性，其原因是CSF中TNF-A的水平有所增高。

2.4 蛋白質的異常沉積 PD病變的特征是蛋白在腦組織中的異常沉積，這種蛋白異常聚集的部位雖然不同，但在本質上都是對神經元有毒性。聚集體被認為是錯識折疊蛋白質的儲存庫，蛋白的聚集可以通過使細胞變形或干擾在轉運過程中ATP酶的分解活性而導致神經元損傷〔9〕。

2.5 遺傳因素 Masataka等通過對172例散發性PD患者的TNF-A基因進行多態性分析發現，早期的PD患者1031C等位基因的表達頻率相比對照組明顯增高，有1031C等位基因的PD患者的發病年齡較沒有此基因的患者的年齡明顯提前，由此推斷TNF-A在DNA水平上參與了PD發病〔10〕。

3 常見的免疫治療方法

3.1 生物制劑

3.1.1 針對T淋巴細胞的免疫治療 首先進行該方面研究的是Benner等〔11〕，進行了DA能神經元免疫保護性疫苗的研究。共聚物(Cop-1)的免疫保護作用是T細胞的依賴性，能緩解1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶(MPTP)對 DA 能神經纖維以及黑質細胞的損害作。Kurkowska-Jastrzebska等對上述理論進行了驗證，他們將少突膠質細胞髓鞘糖蛋白(MOG)接種 到MPTP誘導的PD小鼠 模 型，產生了保護作用〔12〕。

3.1.2 針對蛋白質的免疫治療 核酸疫苗是基因免疫治療方法研究的先驅，首先由Wang等〔13〕開展于1992年，是通過基因重組技術，將編碼某種蛋白抗原的外源基(DNA或RNA)導入動物體內，通過宿主細胞的轉錄系統合成抗原蛋白，誘導宿主細胞產生對該抗原蛋白的一系列特異性免疫應答，從而達到預防和治療疾病的目的。它采用引起疾病的異常蛋白作為核酸疫苗的抗原蛋白。此方法應用范圍廣，具有安全性好、純化方便、成本低等優點，但其安全問題仍有待解決。目前國內外已將核酸疫苗用于阿爾茨海默病和亨廷頓病的治療研究中〔14〕。

3.2 西藥治療 傳統的西藥療法主要是采用左旋多巴替代治療，其機制是人類白細胞DR抗原(HLA-DR)在PD的自身免疫過程中起重要作用。有資料證實PD患者CSF中單核細胞HLA-DR的表達高于血中單核細胞〔15〕，并且與緊張型頭痛患者相比較，用左旋多巴治療的PD患者(病程長或晚期患者)的有更高的表達。然而該藥雖能控制患者的臨床癥狀，但仍無法阻止疾病進展，長期治療還會導致藥效降低，出現嚴重的不良反應，進而影響PD患者的正常生活質量〔16〕。

3.3 中藥治療 目前研究表明，銀杏葉、丹參、黨參等中藥對PD的治療具有良好作用，其作用機制包括保護黑質-DA能神經元，提高腦內DA含量，增加腦血管血流量供應，抑制氧化應激，減少腦血管神經毒性等〔17〕。“補腎活血理論在治療PD中的應用”從分析病因病機入手，為“腎虛血瘀”，治以補腎活血為大法，為治療PD另辟蹊徑，在西藥常規治療的基礎上配合中藥補腎活血，不僅能改善癥狀、延緩病情進展，還可減輕西藥的不良反應、減少西藥的用量、延長藥物的作用時間。

4 PD的預防

接種疫苗是一種經濟、方便、高效地預防治療措施，尤其是核酸疫苗。它通常采用引起疾病的異常蛋白作為抗原蛋白，可以通過內源性抗原遞呈系統，誘發機體特異性體液免疫和細胞免疫。抑郁在PD患者中常見，約有近一半的患者受此困擾，部分患者以抑郁為首發癥狀，所以在預防PD的過程中，良好的心態尤為重要。認真治療高血壓、高血糖、高血脂，防止腦動脈硬化;注重體育鍛煉和腦力勞動，以延緩腦細胞衰老;少接觸有毒有害的化學物質，尤其是對中樞神經有損害的物質，如，一氧化碳、二氧化碳、錳、汞、有機殺蟲劑等。

5 小結

隨著免疫學研究技術水平的提高，越來越多的學者開始關注PD與免疫學之間的聯系。然而PD的發病機制復雜，目前為止仍然無法具體闡明，也因此治療方法的研究受到一定限制。眾多的研究資料表明，遺傳因素是PD發病的基礎，環境因素是其誘發因素，氧化應激過度、免疫異常、線粒體功能缺陷是其過程，黑質DA能神經細胞凋亡是其結果〔18〕。雖然目前已經可以采用疫苗、藥物、手術等方法緩解PD癥狀，但仍無法根治，因此對PD免疫學的進一步深入研究，仍具有重要的理論意義。

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