比伐盧定在冠狀動脈介入治療中的臨床研究進展

王建斌，楊麗，王立新，顏翠萍

·綜述·

比伐盧定在冠狀動脈介入治療中的臨床研究進展

王建斌，楊麗，王立新，顏翠萍

比伐盧定（bivalirudin）是一種新型直接凝血酶抑制劑，2000 年被美國食品和藥物管理局批準應用于臨床。比伐盧定是水蛭素的衍生物，通過抑制凝血酶的活性位點而起效，國外將其與其他常用抗凝藥進行了比較研究，認為比伐盧定可以作為肝素和糖蛋白（GP）Ⅱ b/Ⅲ a 受體阻滯劑的替代藥物用于手術過程中的抗凝治療。現綜述比伐盧定的藥效學特點及其國內外臨床研究進展。

比伐盧定；直接凝血酶抑制劑；經皮冠狀動脈介入治療

2000 年和 2004 年比伐盧定先后經美國食品和藥物管理局（FDA）以及歐洲藥品管理局（EMEA）批準上市，在臨床用于經皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍術期的抗凝治療。鑒于其抗凝療效即預防缺血性事件與肝素相當，而出血不良反應較少的顯著優勢，目前比伐盧定在歐美國家已經廣泛應用于經皮冠狀動脈介入的抗凝治療。但國內尚無比伐盧定上市， 目前只能通過調整肝素或低分子肝素的用量、 降低抗凝強度以減少出血風險，在臨床實際工作中難以掌握好尺度，常常容易出現抗凝不足導致血栓形成或抗凝過度而增加出血的局面。 因此，在國外同類藥物尚未進入中國之前，研究和開發國產比伐盧定無疑具有重要的臨床意義。現就比伐盧定的國外臨床研究進展及國產比伐盧定的相關特性及應用情況做一綜述。

1 藥效學

多年來，肝素因其起效快、抗凝效果肯定，一直是血栓栓塞性疾病抗栓治療的首選。但是許多研究均表明肝素用于防治動脈血栓形成仍有許多缺點。首先，肝素對與血凝塊結合的凝血酶沒有作用，而這種凝血酶能極大地促進血栓的形成；并且肝素的作用可以被斑塊破裂時激活的血小板釋放的大量血小板Ⅳ因子抵消；其次，肝素主要通過與抗凝血酶結合間接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低；再者，肝素可與許多血漿蛋白呈非特異性結合，包括富含組胺的糖蛋白、血小板因子Ⅳ和急性相反應物，這導致易變的劑量反應和為確保適宜抗凝水平而頻繁監測的需要；最后，使用肝素治療的患者中 5%～10% 會出現肝素誘導血小板減少癥（HIT）。低分子肝素與血漿蛋白結合少，故較肝素抗凝可預測性高。盡管如此，低分子肝素與肝素一樣有以下缺點：抗凝活性依賴于抗凝血酶Ⅲ，故對抗凝血酶Ⅲ缺乏的患者無效；不能使結合型凝血酶失活；也有引起血小板減少的風險。

相反，比伐盧定可以克服肝素的上述缺點。比伐盧定是一合成的含 20 個氨基酸的多肽，其氨基端的 D-Phe-Pro-Arg-Pro（Gly）4 區域與游離型或結合型凝血酶的催化位點和底物識別位點發生特異性結合，可直接抑制凝血酶活性，有較強專一性；因可滅活纖維蛋白結合的、以及游離狀態凝血酶，從而沒有肝素“抵抗現象”；由于其不與血漿蛋白相結合，半衰期較短，對凝血酶抑制是可逆而短暫的，故抗凝效果可以預測，不需要實驗室監測；對輕度腎功能不全 [腎小球濾過率（GFR）=60～89 ml/min]的患者不必調整治療方案。

2 比伐盧定的國外研究進展及應用概況

在 21 世 紀 第 一 個 10 年 內， 國 外 共 開 展 了 諸 如：REPLACE-2 試 驗、 HORIZONS-AMI 試 驗、ACUITY 試 驗 及ISAR-REACT- 3 試驗等規模較大的針對比伐盧定與肝素的抗凝及預防出血反應孰優孰劣的對比研究，具體試驗結果如下。

在大型隨機、雙盲的 REPLACE-2 試驗中，6 010 例行擇期或直接 PCI的患者被分配為比伐盧定組［0.75 mg/kg 靜脈滴注，1.75 mg/（kg·h）靜脈滴注，n=2 999］和肝素組（65 U/kg 靜脈滴注，n=3 011）。Lincoff 等[1]研究發現比伐盧定組和肝素組主要復合終點為 30天死亡率、心肌梗死、靶血管再血管化和住院大出血等事件，無顯著差異（9.2%：10.0%，P=0.32），但出血風險比伐盧定組顯著減少（2.4%：4.1%，P ＜ 0.001）。長期療效方面，1 351 例急性冠脈綜合征患者再分析結果顯示：到6個月時，比伐盧定組有較少患者死亡，但發生心肌梗死較多，但兩項差異均無統計學意義；1 年時比伐盧定組死亡率降低趨勢持續存在，證實 PCI患者使用比伐盧定功效持久且死亡率較低[2]。

HORIZONS-AMI試驗則是一個前瞻性、開放及隨機試驗，由 11 個國家 123 個機構參與，共入選了 3 602 例接受PCI的急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，其中接受肝素加糖蛋白（GP）Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑治療 1 802 例，接受比伐盧定單藥療法 1 800 例。2009 年公布的隨訪 1 年結果顯示：與肝素聯合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑治療相比，接受 PCI的 STEMI患者給予比伐盧定單藥治療后，30 天及 1 年的大出血以及不良反應事件均顯著降低[3]。而 2011 年公布的隨訪3年結果同樣顯示出單用比伐盧定的優勢（心臟性死亡率為2.9%：5.1%，P=0.001；全因死亡率 5.9%：7.7%，P=0.03；嚴重出血率 6.9%：10.5%，P=0.0001）[4]。

ACUITY 是一項隨機 化、開放標簽試驗，涉及 13 819例被計劃進行有創策略的中至高風險非 ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者，結果顯示：肝素 /低分子肝素聯合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑組與比伐盧定聯合 GP Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑組之間在 30 天的復合缺血終點（分別為 7.3%：7.7%，P=0.39） 及 嚴 重 出 血 反應 方面（ 分 別 為 5.7%：5.3%，P=0.38）無顯著差異；由于在復合缺血終點比伐盧定單藥顯示不劣效于肝素 /低分子肝素聯合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑（7.8%：7.3%，P=0.32）， 但 是 有 顯 著 較 低 的 嚴 重 出 血 率（3.0%：5.7%，P=0.001）， 因 此 30 天 凈 臨 床 結 果 率（10.1%：11.7%，P=0.015），比伐盧定單藥組優于肝素 /低分子肝素聯合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑組。ACUITY 試驗隨訪 1 年顯示復合缺血事件或死亡率在 3 種抗凝治療無統計學差異[5]。

ISAR-REACT -3 試驗選取了 4 570 例因穩定及不穩定心絞痛接受 PCI的患者，30 天試驗結果表明比伐盧定組與肝素組對比減少了出血風險，而在凈臨床受益方面則無顯著差異。Schulz等[6]進一步評價了 1 年結果發現在主要終點（死亡、心肌梗死或靶血管再血管化）比伐盧定組與肝素組比較無顯著差異（17.1%：17.5%，P=0.816）。

總之，鑒于眾多試驗證實：在 STEMI、NSTE-ACS、穩定及不穩定心絞痛的擇期或直接 PCI中，比伐盧定比肝素 /低分子肝素聯合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑抗凝方案優勢明顯。在 2007 年 美國心臟病學院基金會 /美國心臟協會 /心血管造影與介入治療學會（ACCF/AHA/SCAI ） PCI相關指南建議［擇期行 PCI的低危患者，比伐盧定可以作為肝素和GP Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑的替代藥物（Ⅱ a類推薦 B 類證據）］基礎上，2011 年最新 ACCF/AHA/SCAI PCI 指南相關建議更改為：比伐盧定可用于 PCI術的常規抗凝治療（Ⅰ類推薦 B類證據），而比伐盧定可替代肝素產生誘導血小板減少癥患者的抗凝治療（Ⅰ類推薦 B 類證據）及 PCI患者使用肝素抗凝治療（Ⅰ類推薦 C 類證據 ）等內容同前[7]。此外，2012 年歐洲心臟協會急性 ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南也建議將比伐盧定作為直接PCI的常規抗凝藥物（Ⅰ類推薦 B類證據 ）[8]。

3 國產比伐盧定的研究進展及應用情況

目前關于國產比伐盧定的研究報道較少，參考 2011 年ACCF/AHA/SCAI PCI 相關指南建議，2012 年中國 PCI 指南也新加入了比伐盧定的相關內容并建議：NSTE-ACS（非常高危的缺血風險組、中到高危的缺血風險組）及 STEMI患者，比伐盧定可用于其 PCI 的抗凝治療（Ⅰ類推薦 B 類證據 ）[9]。指南中尚未提及在擇期 PCI中比伐盧定的應用情況，但“比伐盧定多中心臨床研究協作組”對 207 例擇期 PCI的患者（比伐盧定組 105 例、 肝素組 102 例）隨機、單盲、多中心臨床試驗研究結果顯示：比伐盧定組和肝素組 PCI手術成功率和30天無心臟事件生存率（100%：98.04%，P ＞0.05），差異均無統計學意義；比伐盧定組和肝素組 24小時內輕度出血的發生率（0.95%：6.86%，P＜0.05）、30 天內輕度出血發生率（1.9%：8.8%，P＜0.05）。證實了國產比伐盧定能安全有效地應用于擇期 PCI術中抗凝治療，療效不劣于肝素且出血副作用低于肝素[10]。

關于國產比伐盧定對 PCI患者凝血功能的影響，萬曉群等[11]對 64 例擇期行 PCI 的患者，術中分別采用肝素（n=32）或國產注射用比伐盧定（n=32）抗凝。分別在用藥前、用藥后5 分鐘、用藥結束、用藥結束 1、3、24、48 小時檢測各項臨床指標，結果顯示國產注射用比伐盧定組用藥后活化凝血時間（ACT）值迅速升高，用藥過程中保持穩定，用藥結束后 1小時與用藥前相比較，差異無統計學意義（P＜0.05）；肝素組用藥后活化凝血時間升高，然后逐漸下降，用藥結束后 3 小時活化凝血時間均高于用藥前，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示與國外比伐盧定制劑一樣，國產比伐盧定在 PCI術中抗凝效果穩定、起效快、效果強及抗凝作用可逆短暫，與肝素相比優勢明顯。

綜上，比伐盧定在冠狀動脈介入領域的地位已毋庸置疑，在國外同類藥物尚未進入中國之前，研究和開發國產比伐盧定無疑具有重要的臨床意義。目前比伐盧定的各種優點如：其抗凝療效即預防缺血性事件與肝素相當、但出血副作用較少、有更穩定的抗凝效果、起效更快、效果更強及半衰期更短等，國產比伐盧定經相關臨床研究，也同樣具有上述特性，相對于普通肝素，PCI患者可以獲益更大。因此隨著臨床研究的深入，相信國產比伐盧定在冠狀動脈介入領域應用也會越來越廣泛。

[1]Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a blockade compared with heparin and planned glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a blockade during percutaneous coronary intervention:REPLACE-2 randomized trial. JAMA, 2003, 289:853-863.

[2]Rajagopal V, Lincoff AM, Cohen DJ, et al. Outcomes of patients with acute coronary syndrome who are treated with bivalriudin during percutaneous coronary intervention:an analysis from the Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events (REPLACE-2) trail. Am Heart J, 2006, 152:149-154.

[3]Mehran R, Lansky AJ, Witzenbichler B, et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomised controlled trial. Lancet, 2009, 374:1149-1159.

[4]Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Heparin plus a glycoprotein Ⅱ b/ Ⅲ a inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): final 3-year results from a multicenter, randomized controlled trial. The Lancet, 2011, 377:2193-2204.

[5]Stone GW, Ware JH, Bertrand ME, et al. Antithrombotic Strategies in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Invasive Management One-Year Results From the ACUITY Trial. JAMA, 2007, 298:2497-2506.

[6]Schulz S, Mehilli J, Ndrepepa G, et al. Bivalirudin vs. unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions in patients with stable and unstable angina pectoris: 1-year results of the ISARREACT 3 trial. Eur Heart J, 2010, 31:582-587.

[7]2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. Circulation, 2011, 124:607-609.

[8]2012 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J, 2012 ,33:2569-2619.

[9]2012 中國經皮冠狀動脈介入治療指南 . 中華心血管病雜志 , 2012, 40: 271-277.

[10]向定成 . 國產比伐盧定用于冠狀動脈介入治療術中抗凝的療效和安全性評價 . 中國循環雜志 ,2011,26:331-334.

[11]萬曉群 ,張黎靜 ,鄭武揚 ,等 . 國產比伐盧定在經皮冠狀動脈介入術中的有效性及安全性的觀察 .中國醫師雜志 ,2011,13:1268-1270.

2012-07-30)

（編輯：漆利萍）

102100 北京市延慶縣醫院 心血管內科

王建斌 主任 主任醫師 學士 主要從事冠心病及心律失常研究 Email：bjwjb2005@126.com 通訊作者：王建斌

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1000-3614（2013）02-0156-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.02.023