地高辛臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

王錦溪，李虹偉

洋地黃是最古老的心血管藥物，其在血流動力學(xué)、神經(jīng)激素及電生理等方面的臨床經(jīng)驗(yàn)及研究證據(jù)已經(jīng)過200余年的積累。對于慢性心功能不全(CHF)患者，地高辛可以有效緩解癥狀、提高紐約心功能分級、適當(dāng)提高左室射血分?jǐn)?shù)以及減少住院日?；赑ROVED、RADIANCE及DIG等研究成果，地高辛于1998年經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)引入CHF臨床治療并在之后的指南中被明確推薦。此外，地高辛也廣泛應(yīng)用于臨床控制房顫(AF)患者的心室率。然而，地高辛的AF治療效力尚存爭議。

1　地高辛在CHF治療中的臨床評價(jià)

地高辛作為CHF治療藥物具有不降低血壓、不影響腎功能及電解質(zhì)、易于聯(lián)合用藥、經(jīng)濟(jì)廉價(jià)等特質(zhì)，其在治療CHF方面的應(yīng)用可追溯到幾個(gè)世紀(jì)之前。強(qiáng)大的證據(jù)支持地高辛在有癥狀的CHF治療中的積極作用。PROVED研究是為期12周的安慰劑對照地高辛撤藥試驗(yàn)。研究對象為心室收縮功能降低的具有穩(wěn)定心力衰竭癥狀的竇律患者。經(jīng)過地高辛及利尿劑聯(lián)合治療，中斷應(yīng)用地高辛的患者較持續(xù)應(yīng)用地高辛的患者心力衰竭加倍惡化，活動耐力及左室射血分?jǐn)?shù)普降[1]。在RADIANCE研究中，除了地高辛及利尿劑，患者還同時(shí)接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療。盡管利尿劑及ACEI被持續(xù)給予，地高辛的中止與升高6倍的心功能惡化有關(guān)。試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量及左室射血分?jǐn)?shù)皆有所下降[2]。幾項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了地高辛應(yīng)用在CHF同時(shí)不合并AF患者中的受益。然而，根據(jù)此類研究中規(guī)模最大的DIG研究成果，在嚴(yán)格控制地高辛血藥濃度的前提下，地高辛對死亡率的影響呈現(xiàn)出中立，而在發(fā)病率方面則有所提高[2-4]。

DIG研究是迄今為止規(guī)模最大的評判CHF患者地高辛應(yīng)用安全的臨床試驗(yàn)，該研究入選對象除外了AF患者?；颊咴诒浑S機(jī)給予地高辛或者安慰劑治療后，地高辛組在全因死亡率及心血管死亡方面未見明顯差異。另外，地高辛組患者CHF所致死亡表現(xiàn)出下降趨勢，盡管這一優(yōu)勢被地高辛附加的包括心律失常在內(nèi)的額外死亡風(fēng)險(xiǎn)抵消。地高辛還可以有效減少由于心功能惡化所致的住院延期[4]。DIG研究的新近后續(xù)研究顯示，地高辛聯(lián)合利尿劑及ACEI治療可顯著降低CHF患者1年期死亡率及住院日[5]。此外，RIKS-HIA研究中對于CHF患者地高辛未表現(xiàn)出明確的額外風(fēng)險(xiǎn)[6]。

在DIG研究結(jié)論公布之前，曾有基于PROVED及RADIANCE試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究表示地高辛對CHF患者普遍終點(diǎn)事件的獲益效果和血藥濃度無關(guān)[7]。DIG研究引發(fā)了后續(xù)研究對于血清地高辛濃度的持續(xù)關(guān)注。對DIG試驗(yàn)數(shù)據(jù)的深入分析顯示，地高辛僅在血藥濃度低的竇性心律患者中受益，包括心臟收縮功能尚存的患者在內(nèi)，其死亡率及住院日皆有下降。原因據(jù)推測在于地高辛的正性肌力以及神經(jīng)激素調(diào)節(jié)作用在低血藥濃度時(shí)得以充分體現(xiàn)。盡管較早的研究也已證實(shí)高血清地高辛濃度對于左室功能有積極意義，DIG研究的事后分析提示血藥濃度高的患者結(jié)局較差，其全因死亡率及心律失常相關(guān)死亡率皆有所升高。因此有研究認(rèn)為具有CHF或者左室射血分?jǐn)?shù)低于45%的男性患者優(yōu)化后的血清地高辛濃度應(yīng)介于0.5～0.8 μg/L[8-10]。

DIG研究對患者的血清地高辛濃度進(jìn)行了嚴(yán)格的定期隨訪和監(jiān)控。雖然嚴(yán)密監(jiān)測是保障用藥安全性的有力手段，然而在臨床實(shí)際工作中，堪比DIG研究標(biāo)準(zhǔn)的地高辛用藥監(jiān)管是難以貫徹執(zhí)行的。指南推薦洋地黃類藥物用于有癥狀的CHF治療。這些推薦主要基于評估輕中度CHF患者癥狀、活動耐量及生活質(zhì)量的小型短期研究。多項(xiàng)回顧性研究專注于地高辛在選擇性CHF亞組中的治療效果。為評估當(dāng)前CHF治療策略中地高辛治療部分對結(jié)局事件的影響，近期Val-HeFT試驗(yàn)數(shù)據(jù)被再次分析，結(jié)果表明在全因死亡率、首次發(fā)病事件及CHF住院日等方面地高辛皆無獲益[11]。左室功能障礙研究的事后分析提示應(yīng)用地高辛治療患者其發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)皆有所提高。CHF治療中地高辛的應(yīng)用需要重新權(quán)衡[11]。

2　地高辛在AF治療中的臨床評價(jià)

地高辛數(shù)十年來在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于AF患者的心率控制治療，在近期的AF相關(guān)研究中，地高辛的應(yīng)用率從35%至70%不等[1,12-14]。AF是當(dāng)今最常見的持續(xù)性心律失常。多項(xiàng)研究證實(shí)AF患者發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)較竇律患者顯著升高[15-16]。除了預(yù)防及控制血栓事件，AF的治療策略主要包括兩大部分，其一是通過抗心律失常藥物(AADs)維持竇性心律的“心律控制”策略，其二是應(yīng)用鈣通道阻滯劑(CCB)、β-受體阻滯劑、地高辛治療旨在控制AF發(fā)作時(shí)快速心室率的“心率控制”策略。

具有里程碑意義的AFFIRM研究對具有高卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)的AF患者兩種主流長期治療策略進(jìn)行比較?；颊弑浑S機(jī)分派至兩組，分別給予電復(fù)律、抗心律失常藥物等維持竇律治療以及在不干預(yù)AF情況下僅控制心室率的治療[9]。結(jié)果顯示心律控制策略和心率控制策略相比沒有提高患者生存率，意向性治療分析顯示AF患者心律控制治療較心率控制治療無明顯生存優(yōu)勢，且心率控制治療具有藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相對較低等潛在優(yōu)勢[12]。最近有多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，和心率控制策略相比，心律控制策略不能降低AF及CHF患者心血管相關(guān)死亡率[13,17]。心律控制治療獲益缺乏可歸因于抗心律失常藥的不良反應(yīng)以及維持竇律的有限作用。盡管其后的亞組分析證實(shí)地高辛提高死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而AFFIRM研究的入選對象為包括合并CHF在內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)本身較高的患者[6]。因此，當(dāng)前AF的治療傾向于心率控制策略，并且因其策略精簡、花費(fèi)低廉、副作用少尤其適用于無癥狀患者。然而，地高辛具有治療指數(shù)小、潛在的可引發(fā)致死性室性快速型心律失常和嚴(yán)重的心動過緩等特性，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用備受爭議[8,18]。

大型觀察性研究提示地高辛可作為全因死亡及心血管死亡的重要預(yù)測因素[6,9,11]。現(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)地高辛血藥濃度的上升和患者總體死亡率的提高存在關(guān)聯(lián)，血液透析患者地高辛的應(yīng)用和升高的死亡率有關(guān)，地高辛的代謝與蓄積正受到格外關(guān)注[8]。此外，死亡率的升高是否源于殘留血藥引發(fā)的混雜效應(yīng)而非地高辛固有毒性至今尚未明確[9]。

AFFIRM研究為地高辛應(yīng)用于AF治療的安全性評估提供了大量臨床數(shù)據(jù)。近期有研究以AF合并或未合并CHF的患者(射血分?jǐn)?shù)<40%的非充血性心力衰竭患者同時(shí)入選)為研究對象，通過分析AFFIRM試驗(yàn)數(shù)據(jù)以探究地高辛能否用于全因死亡率、心血管死亡率以及心律失常相關(guān)死亡率的預(yù)測。該研究顯示：地高辛與AF患者全因死亡率的升高存在關(guān)聯(lián)，該關(guān)聯(lián)無關(guān)性別，無關(guān)是否合并CHF。其中合并CHF的地高辛組AF患者死亡率提高41%，未合并CHF的地高辛組AF患者死亡率提高37%。該研究有效控制了各種可能和死亡率潛在相關(guān)的合并癥，并且關(guān)注到性別因素的作用[19]。該結(jié)論與早些時(shí)期的RIKS-HIA研究成果一致。RIKS-HIA研究以AF患者、CHF患者以及AF合并CHF患者為入組對象，比較應(yīng)用地高辛治療的試驗(yàn)組患者與未應(yīng)用地高辛治療的對照組患者1年期結(jié)局的差異。應(yīng)用地高辛治療的4 426位無CHF病史的AF患者全因死亡率較之對照組顯著升高，該研究結(jié)果提示長期應(yīng)用地高辛是未合并CHF的AF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[6]。

心率控制策略的主要目標(biāo)是緩解癥狀以及避免可致心肌病的持續(xù)性快速心室率。地高辛具有擬副交感效應(yīng)，可通過房室結(jié)產(chǎn)生減慢心率、維持緩慢心率的作用。理論上地高辛因其正性肌力以及神經(jīng)激素調(diào)節(jié)作用適用于AF合并CHF患者。DIG研究的后續(xù)分析提示竇性心律時(shí)地高辛也可通過減慢心率而受益。但是當(dāng)機(jī)體處于交感緊張的情況下，地高辛控制快速心室率的效果十分有限。心功能正常的AF患者主要受累于地高辛潛在的致心律失常作用，地高辛可能加劇的神經(jīng)激素調(diào)節(jié)紊亂、肌肉收縮異常在此類患者中則不明顯。合并AF的CHF患者可能發(fā)生短期內(nèi)心功能急劇惡化、頻繁的電解質(zhì)波動以及可以增強(qiáng)地高辛毒性敏感性的不同程度急性腎臟損傷，地高辛的獲益可能被有害效應(yīng)抵消[20]。另外，由于患者普遍非地高辛單藥治療，其他藥物導(dǎo)致的循環(huán)容量變化、電解質(zhì)紊亂、藥物消除特性改變等藥物相互作用可以增加地高辛產(chǎn)生致死性快速型及緩慢型心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。在新近的PALLAS研究中，決奈達(dá)隆與死亡率的升高有關(guān)，其原因可部分歸結(jié)于決奈達(dá)隆與地高辛的相互作用[21]。

因此，地高辛對于大多數(shù)患者而言并非控制快速心室率的理想用藥。心率控制治療以地高辛及β-受體阻滯劑雙藥聯(lián)合為宜，如此可通過降低使用劑量從而提高耐受性并且減低毒性風(fēng)險(xiǎn)[1]。對于持續(xù)性AF患者，寬松的心率控制和嚴(yán)格的心率控制同樣有效，并且前者易于實(shí)現(xiàn)[22]。

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